Estrutura Química Básica dos Triglicerídeos (Gordura Neutra)

são essenciais para a formação e função da maioria dessas lipoproteínas; na ausência de fosfolipídios, podem ocorrer anormalidades graves de transporte do

colesterol e de outros lipídios.

2. A tromboplastina, necessária para iniciar o processo de coagulação, é formada

principalmente por uma das cefalinas.

3. Grandes quantidades de esfingomielina estão presentes no sistema nervoso;

essa substância age como isolante elétrico na bainha de mielina, em volta das

fibras nervosas.

4. Os fosfolipídios são doadores de radicais fosfato, quando ocorre necessidade

desses radicais, para diferentes reações químicas nos tecidos.

5. Talvez, a mais importante de todas essas funções dos fosfolipídios seja a

participação na formação de elementos estruturais — principalmente membranas — nas células do corpo, como será discutido na próxima seção deste Capítulo em conexão com função similar para o colesterol.

Colesterol

O colesterol, cuja fórmula é mostrada na Figura 69-6, está presente na dieta

normal e pode ser absorvido de modo lento pelo trato gastrointestinal para a linfa

intestinal. É muito lipossolúvel, mas só ligeiramente hidrossolúvel. De forma

específica, é capaz de formar ésteres com os ácidos graxos. Cerca de 70% do

colesterol nas lipoproteínas plasmáticas se encontram sob a forma de ésteres de

colesterol.

Figura 69-6. Colesterol.

 

 

Formação de Colesterol. Além do colesterol absorvido todos os dias pelo trato

gastrointestinal, que é chamado colesterol exógeno, quantidade ainda maior é formada nas células do corpo, o chamado colesterol endógeno. Essencialmente,

todo o colesterol endógeno, que circula nas lipoproteínas do plasma, é formado pelo fígado, mas todas as outras células do corpo formam pelo menos algum

colesterol, o que é consistente com o fato de que muitas das estruturas membranosas de todas as células são em parte compostas por essa substância.

A estrutura básica do colesterol é o núcleo esterol, que é sintetizado

inteiramente a partir de diversas moléculas de acetil-CoA. Por sua vez, o núcleo

esterol pode ser modificado por diversas cadeias laterais, para formar (1) colesterol; (2) ácido cólico, que é a base dos ácidos biliares formados no fígado; e

(3) muitos hormônios esteroides importantes, secretados pelo córtex adrenal pelos ovários e testículos (esses hormônios são discutidos em Capítulos posteriores).

Fatores Que Afetam a Concentração de Colesterol Plasmático — Controle

por Feedback do Colesterol Corporal. Entre os fatores importantes que afetam a concentração do colesterol plasmático, encontram-se os seguintes:

1. Um aumento na quantidade de colesterol ingerido a cada dia pode elevar

ligeiramente a concentração plasmática. Contudo, quando o colesterol é ingerido, a concentração crescente do colesterol inibe a enzima mais importante

para a síntese endógena de colesterol, a 3-hidróxi-3-metilglutaril CoA redutase,

formando sistema de controle por feedback intrínseco, para impedir aumento excessivo da concentração do colesterol plasmático. Como resultado, a concentração do colesterol, em geral, não se altera para mais ou menos, por mais do que ±15% com a variação da quantidade do colesterol na dieta, apesar

de a resposta individual diferir acentuadamente.

2. Dieta de gorduras muito saturadas aumenta a concentra ção de colesterol no

sangue por cerca de 15% a 25%, especialmente quando está associada a

ganho excessivo de peso e obesidade. Esse aumento no colesterol sanguíneo

resulta do aumento da deposição de gorduras no fígado, que então fornece quantidades aumentadas de acetil-CoA nas células hepáticas, para a produção

de colesterol. Consequentemente, para reduzir a concentração de colesterol sanguíneo é, em geral, tão ou mais importante manter dieta pobre em gorduras saturadas e peso corporal normal do que manter uma dieta pobre em colesterol.

3. A ingestão de gorduras com alto teor de ácidos graxos insaturados em geral

reduz a concentração do colesterol sérico para nível ligeiramente a moderado. O mecanismo desse efeito é desconhecido, apesar do fato de que essa

observação é a base de muitas estratégias nutricionais atuais.

4. A ausência de insulina ou de hormônio tireoidiano aumenta a concentração de

colesterol sanguíneo, enquanto o excesso de hormônio tireoidiano diminui sua concentração. Esses efeitos são provavelmente causados, em grande parte, por modificações no grau de ativação de enzimas específicas, responsáveis pelo

metabolismo das substâncias lipídicas.

5. Distúrbios genéticos do metabolismo do colesterol podem aumentar

significativamente os níveis de colesterol plasmático. Por exemplo, mutações no

gene do receptor de LDL impedem que o fígado remova adequadamente o LDL

rico em colesterol do plasma. Como discutido adiante, esse fenômeno faz com que o fígado produza quantidades excessivas de colesterol. As mutações no gene que decodifica apolipoproteína B, a parte da LDL que se liga ao receptor

também causa produção excessiva de colesterol pelo fígado.

Usos Específicos do Colesterol no Corpo. O uso mais frequen te não

membranoso do colesterol no organismo é para formar ácido cólico no fígado. Até

80% do colesterol são transformados em ácido cólico. Como explicado no Capítulo

71, o ácido cólico é conjugado com outras substâncias para formar os sais biliares

que promovem a digestão e a absorção das gorduras.

Pequena quantidade é usada (1) pelas adrenais para formar hormônios

adrenocorticais; (2) pelos ovários para formar progesterona e estrogênio; e (3)

pelos testículos para formar testosterona. Essas glândulas podem também

sintetizar seus próprios esteróis e, então, formar hormônios a partir dos esteróis,

como discutido nos Capítulos sobre endocrinologia.

Grande quantidade de colesterol é precipitada na camada córnea da pele. Esse

colesterol, junto com outros lipídios, torna a pele muito resistente à absorção de

substâncias hidrossolúveis e à ação de muitos agentes químicos, porque o

colesterol e outros lipídios cutâneos são muito inertes aos ácidos e a muitos

solventes que, de outro modo, poderiam facilmente penetrar no corpo. Essas

substâncias lipídicas também ajudam a impedir a evaporação da água pela pele;

sem essa proteção, a quantidade da evaporação pode ser de 5 a 10 litros por dia

(como ocorre nos pacientes com queimaduras), em vez dos 300 a 400 mililitros usuais.

Funções Estruturais Celulares de Fosfolipídios e Colesterol — Especialmente para Membranas

Os usos mencionados antes dos fosfolipídios e do colesterol têm menor

importância em comparação com sua função na formação de estruturas especializadas, principalmente membranas, em todas as células do corpo.

No Capítulo 2, assinalamos que grande quantidade de fosfolipídios e colesterol

está presente na membrana celular e nas membranas das organelas internas de todas as células. Também se sabe que a proporção entre o colesterol e os

fosfolipídios da membrana é especialmente importante na determinação da fluidez

das membranas celulares.

Para que as membranas se formem, substâncias hidrossolúveis devem estar

disponíveis. Em geral, as únicas substâncias do corpo que não são hidrossolúveis (além das substâncias inorgânicas do osso) são os lipídios e algumas proteínas. Assim, a integridade física das células em todos os lugares do corpo se baseia,

principalmente, nos fosfolipídios, no colesterol e em algumas proteínas insolúveis. As cargas polares dos fosfolipídios também reduzem a tensão interfacial entre as

membranas celulares e os líquidos adjacentes.

Outro fato que indica a importância dos fosfolipídios e do colesterol para a

formação de elementos estruturais das células é a lenta renovação dessas substâncias na maioria dos tecidos não hepáticos — intensidade/velocidade de renovação medidas em meses ou anos. Por exemplo, sua função nas células

cerebrais para contribuir com os processos de memória, está relacionada

principalmente com as suas propriedades físicas indestrutíveis.

Aterosclerose

Aterosclerose é a doença das artérias de tamanho médio e grande, em que as

lesões de gordura chamadas placas ateroma tosas se desenvolvem nas

superfícies das paredes arteriais. Em contraste, a arterioesclerose é o termo geral

que se refere a vasos sanguíneos espessados e enrijecidos de todos os tamanhos.

Anormalidade que pode ser medida muito cedo nos vasos sanguíneos, que

posteriormente se tornam ateroscleróticos, é a lesão do endotélio vascular. Essa lesão, por sua vez, aumenta a expressão das moléculas de aderência nas células

endoteliais e reduz sua capacidade de liberar óxido nítrico e outras substâncias que ajudam a impedir a aderência de macromoléculas, plaquetas e monócitos a

seu endotélio. Depois que ocorre a lesão no endotélio vascular, os monócitos e

lipídios circulantes (principalmente LDLs) começam a se acumular no local da

lesão (Figura 69-7A). Os monócitos cruzam o endotélio, até a camada íntima da

parede do vaso, e diferenciam-se de macrófagos, que então ingerem e oxidam as

lipoproteínas acumuladas, adquirindo aspecto espumoso. Esses macrófagos

espumosos então se agregam no vaso sanguíneo e formam estria de gordura, que

é visível.

Com o passar do tempo, as estrias de gordura aumentam e coalescem, e os

tecidos dos músculos lisos e fibrosos adjacentes proliferam para formar placas

cada vez maiores (Figura 69-7B). Os macrófagos também liberam substâncias

que causam inflamação e maior proliferação de músculos lisos e tecido fibroso nas

superfícies internas da parede arterial. Os depósitos de lipídios e a proliferação

celular podem ficar tão grandes que as placas se destacam no lúmen da artéria e

reduzem muito o fluxo do sangue, chegando, às vezes, a obstruir completamente

o vaso. Mesmo sem oclusão, os fibroblastos da placa eventualmente depositam

quantidades extensas de tecido conjuntivo denso; a esclerose (fibrose) fica tão

grande que as artérias enrijecem. Mais tarde ainda, os sais de cálcio se precipitam

frequentemente com o colesterol e outros lipídios das placas, levando a

calcificações pétreas que podem fazer com que as artérias passem a ser tubos

rígidos. Ambos esses estágios da doença são chamados “endurecimento das

artérias”.

As artérias ateroscleróticas perdem a maior parte de sua distensibilidade e

devido às áreas degenerativas em suas paredes, elas facilmente se rompem.

Também, nos locais onde as placas invadem o lúmen com sangue circulante, suas

superfícies ásperas podem levar à formação de coágulos, com a resultante

formação de trombos ou êmbolos ( Capítulo 37), levando ao bloqueio súbito de

todo o fluxo de sangue para a artéria.

Quase metade de todas as mortes nos Estados Unidos e na Europa é causada

por doença vascular. Cerca de dois terços dessas mortes são causados por

trombose de uma ou mais artérias coronárias. O terço restante é causado por

trombose ou hemorragia de vasos noutros órgãos do corpo, especialmente no

cérebro (causando derrames), mas também nos rins, fígado, trato gastrointestinal,

membros etc.

Figura 69-7. Desenvolvimento da placa aterosclerótica. A, Ligação de monócito à molécula de aderência em célula endotelial lesada de artéria. O monócito então migra através do epitélio para a camada íntima da parede arterial e é transformado em macrófago. O macrófago ingere e oxida moléculas de lipoproteínas, tornando-se um macrófago espumoso. As células espumosas liberam substâncias que causam inflamação e crescimento da camada íntima. B, O acúmulo adicional de macrófagos e o crescimento da camada da íntima fazem com que a placa aumente de tamanho e acumule lipídios. Eventualmente, a placa poderia ocluir o vaso ou se romper, fazendo com que o sangue na artéria coagule e forme trombo. (Modificada de Libby P: Inflammation in atherosclerosis. Nature 420:868, 2002.)

 

 

Os Papéis do Colesterol e das Lipoproteínas na Aterosclerose

Aumento de Lipoproteínas de Baixa Densidade. Fator importante na etiologia

da aterosclerose é elevada concentração plasmática de colesterol sob a forma de

lipoproteínas de baixa densidade. A concentração plasmática dessas LDLs e

elevado teor de colesterol é aumentada por diversos fatores, especialmente com a

ingestão de gorduras muito saturadas na dieta diária, obesidade e inatividade

física. Em menor extensão, a ingestão de quantidades excessivas de colesterol

pode também aumentar os níveis plasmáticos das LDLs.

Hipercolesterolemia Familiar. A hipercolesterolemia familiar é uma doença em

que a pessoa herda genes defeituo sos, para a formação de receptores para LDLs,

nas superfícies das membranas celulares do corpo. Na ausência desses

receptores, o fígado não é capaz de absorver as LDL nem as IDL. Sem essa

absorção, o mecanismo do colesterol das células hepáticas se descontrola,

produzindo novo colesterol; ele deixa de responder à inibição por feedback,

desencadeado pela presença de quantidade excessiva de colesterol plasmático.

Como resultado, o número de VLDLs liberado pelo fígado para o plasma aumenta

imensamente.

Pacientes que desenvolvem de forma plena a hipercolesterolemia familiar

podem apresentar concentrações sanguíneas de colesterol de 600 a 1.000 mg/dL,

que são níveis quatro a seis vezes maiores que o normal. Sem tratamento, muitos

desses pacientes morrem antes dos 30 anos de idade por infarto do miocárdio ou

por outras sequelas de bloqueio aterosclerótico dos vasos sanguíneos por todo o

corpo.

A hipercolesterolemia familiar heterozigótica é relativamente comum e ocorre em

aproximadamente uma em cada 500 pessoas. A forma mais severa do distúrbio

causado pela mutação homozigótica é muito rara, ocorrendo em apenas cerca de

um a cada milhão de nascimentos em média.

Papel das Lipoproteínas de Alta Densidade na Prevenção da Aterosclerose.

Bem menos conhecida é a função das HDLs em comparação com a das LDLs.

Acredita-se que as lipoproteínas de alta densidade são, de fato, capazes de

absorver cristais de colesterol que começam a ser depositados nas paredes

arteriais. As experiências em animais sugerem também que as HDL podem ter

outras ações para além da proteção contra a aterosclerose, como a inibição do

estresse oxidativo e a prevenção da inflamação dos vasos sanguíneos. Sejam ou não verdadeiros esses mecanismos, os estudos epidemiológicos indicam que

quando uma pessoa apresenta uma proporção elevada entre lipoproteínas de alta e baixa densidade, a probabilidade de desenvolver aterosclerose fica muito diminuída. Ainda assim, os estudos clínicos com fármacos que aumentam os

níveis de HDL não conseguiram demonstrar uma redução do risco de doença

cardiovascular. Esses resultados discrepantes apontam para a necessidade de estudos adicionais sobre os mecanis mos básicos pelos quais as HDL influenciam

a aterosclerose.

Outros Fatores de Risco Importantes da Aterosclerose

Em algumas pessoas com níveis perfeitamente normais de colesterol e

lipoproteínas, ainda assim, a aterosclerose se desenvolve. Alguns dos fatores conhecidos que predispõem à aterosclerose são: (1) inatividade física e obesidade; (2) diabetes melito; (3) hipertensão; (4) hiperlipidemia; e (5) tabagismo.

A hipertensão, por exemplo, aumenta pelo menos por duas vezes o risco de

doença coronariana aterosclerótica. Do mesmo modo, pessoa portadora de

diabetes melito apresenta, em média, aumento duas vezes maior de risco de desenvolver doença coronariana. Quando a hipertensão e o diabetes melito

ocorrem concomitantemente, o risco de doença co ronariana aumenta por mais de oito vezes. Quando hipertensão, diabetes melito e hiperlipidemia estão presentes,

o risco de doença coronariana aterosclerótica aumenta por quase 20 vezes,

sugerindo que esses fatores interagem de modo sinérgico para aumentar o risco

de desenvolver aterosclerose. Em muitos pacientes acima do peso ou obesos, esses três fatores de risco ocorrem juntos, elevando imensamente o risco de

aterosclerose que, por sua vez, pode levar a ataque cardíaco, derrame e doença renal.

No início e na metade da fase adulta, os homens apresentam maior

probabilidade de desenvolver aterosclerose do que as mulheres da mesma idade, sugerindo que os hormônios sexuais masculinos podem ser aterogênicos ou, pelo contrário, que os hormônios sexuais femininos podem ter ação protetora.

Alguns desses fatores causam aterosclerose, ao aumentar a concentração de

LDLs no plasma. Outros, tais como a hipertensão, são capazes de levar à

aterosclerose ao causar lesões no endotélio vascular, além de outras alterações nos tecidos vasculares que predispõem à deposição de colesterol.

Aumentando a complexidade da aterosclerose, estudos experimentais sugerem

que níveis sanguíneos elevados de ferro podem levar à aterosclerose, talvez pela formação de radicais livres no sangue, que lesam as paredes vasculares. Cerca

de um quarto de todas as pessoas apresenta tipo especial de LDL, chamada

lipoproteína(a), contendo proteína adicional, a apolipoproteína(a) que quase

duplica a incidência da aterosclerose. O mecanismo exato desses efeitos

aterogênicos ainda precisa ser estabelecido.

Prevenção da Aterosclerose

As medidas mais importantes para proteger contra o desenvolvimento da

aterosclerose e sua progressão para grave doença vascular são (1) manter peso

saudável, ser fisicamente ativo e ingerir dieta contendo principalmente gorduras

insaturadas com baixo teor de colesterol; (2) prevenir a hipertensão, mantendo

dieta saudável e sendo fisicamente ativa, ou efetivamente controlando a pressão

arterial com fármacos anti-hipertensivos caso a hipertensão se desenvolva; (3)

controlar efetivamente a glicose sanguínea, com insulina ou outros fármacos na

presença de diabetes; e (4) evitar fumar cigarros.

Diversos tipos de fármacos que reduzem os lipídios plasmáticos e o colesterol

provaram ser valiosos na prevenção da aterosclerose. A maior parte do colesterol

formado no fígado é convertida em ácidos biliares e secretada, dessa forma, no

duodeno; então, mais de 90% desses mesmos ácidos biliares são reabsorvidos no

íleo terminal e usados, repetidamente, na bile. Por consequência, qualquer agente

que se combine com os ácidos biliares no trato gastrointestinal e impeça sua

reabsorção na circulação pode reduzir o grupo total de ácidos biliares no sangue

circulante. Isto leva à maior conversão do colesterol hepático em novos ácidos

biliares. Consequentemente, a simples ingestão de farelo de aveia, que se liga aos

ácidos biliares e é constituinte de muitos cereais matinais, aumenta a proporção

de colesterol hepático que forma novos ácidos biliares, em vez de formar novas

LDLs e placas aterogênicas. Resinas de troca também podem ser usadas para

ligar ácidos biliares no intestino e aumentar sua excreção fecal, reduzindo assim a

síntese de colesterol pelo fígado.

Outro grupo de fármacos chamados estatinas inibe competitivamente a

hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, enzima limitante da síntese

de colesterol. Essa inibição reduz a síntese de colesterol e aumenta os receptores

de LDL no fígado, causando, em geral, redução de 25% a 50% nos níveis

plasmáticos de LDLs. As estatinas também podem ter outros efeitos benéficos que

ajudam a impedir a aterosclerose, tais como atenuar a inflamação vascular. Esses

fármacos estão sendo muito utilizados no tratamento de pacientes com níveis

elevados de colesterol plasmático.

Em geral, os estudos mostram que para cada redução de 1 mg/dL na LDL no

plasma, ocorre cerca de 2% de redução na mortalidade por doença cardíaca

aterosclerótica. Portanto, medidas preventivas adequadas são valiosas na redução dos ataques cardíacos.

 

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CAPÍTULO 70

 

Metabolismo das Proteínas

 

Cerca de três quartos dos sólidos corporais são proteínas. Essas proteínas

incluem proteínas estruturais, enzimas, nucleoproteínas, proteínas

transportadoras de oxigênio, proteínas do músculo que provocam a

contração muscular e muitos outros tipos que desempenham funções

intracelulares e extracelulares específicas por todo o corpo.

As propriedades químicas básicas que explicam as diversas funções das

proteínas são tão extensas que constituem segmento importante de toda a

disciplina da bioquímica. Por essa razão, a discussão se restringe a poucos‐

aspectos específicos do metabolismo proteico, que são importantes como

conhecimento básico para as outras discussões do texto.

 

Propriedades Básicas das Proteínas

Os Aminoácidos são os Principais Constituintes das Proteínas

Os principais constituintes das proteínas são os aminoácidos, vinte dos quais

estão presentes nas proteínas corporais em quantidades significativas. A Figura

70-1 mostra as fórmulas químicas desses 20 aminoácidos, demonstrando que

todos eles têm duas características em comum: cada aminoácido possui um grupo

ácido (—COOH) e um átomo de nitrogênio ligado à molécula, em geral,

representado pelo grupo amino (—NH ). 2

Figura 70-1. Aminoácidos. Os 10 aminoácidos essenciais não podem ser sintetizados em quantidades suficientes pelo organismo; esses aminoácidos devem ser obtidos já formados a partir dos alimentos.

 

Ligações Peptídicas e Cadeias Peptídicas. Os aminoácidos das proteínas se

encontram agregados em longas cadeias por meio de ligações peptídicas. A

natureza química dessa ligação é demonstrada pela seguinte reação:

 

Observe que, nessa reação, o nitrogênio do radical amino de um aminoácido se

liga ao carbono do radical carboxila de outro aminoácido. Um íon hidrogênio é liberado do radical amino e um íon hidroxila é liberado do radical carboxila; esses

dois íons se combinam para formar uma molécula de água. Depois que a ligação

peptídica se formou, um radical amino e um radical carboxila ainda se encontram

nas extremidades opostas dessa nova e mais longa molécula. Cada um desses radicais é capaz de se combinar aos aminoácidos adicionais, a fim de formar

cadeia peptídica. Algumas moléculas proteicas complexas contêm muitos

milhares de aminoácidos combinados por ligações peptídicas e, mesmo a menor molécula proteica, normalmente, tem mais de 20 aminoácidos combinados por ligações peptídicas. A média é cerca de 400 aminoácidos.

Outras Ligações nas Moléculas Proteicas. Algumas moléculas proteicas são

compostas por muitas cadeias peptídicas, em vez de uma cadeia simples, e essas

cadeias estão unidas umas às outras por outras ligações, frequentemente, por

pontes de hidrogênio, entre os radicais CO e NH dos peptídeos, como se segue:

Muitas cadeias peptídicas estão enroladas ou dobradas, e sucessivos

enrolamentos ou dobraduras são mantidos em tensa espiral ou em outros

formatos, por meio de pontes de hidrogênio semelhantes e por outras forças.

 

Transporte e Armazenamento dos Aminoácidos

Aminoácidos do Sangue

A concentração normal de aminoácidos no sangue está entre 35 e 65 mg/dL,

que é a média de 2 mg/dL, para cada 20 aminoácidos, embora alguns estejam

presentes em quantidades bem maiores do que os outros. Uma vez que os

aminoácidos são ácidos relativamente fortes, eles existem no sangue,

principalmente no estado ionizado, resultante da remoção de um átomo de

hidrogênio do radical NH . Eles de fato respondem por 2 a 3 miliequivalentes de 2

íons negativos no sangue. A distribuição exata dos diferentes aminoácidos no

sangue depende, até certo ponto, dos tipos de proteínas ingeridas, mas as

concentrações de pelo menos alguns aminoácidos individuais são reguladas pela

síntese seletiva nas diferentes células.

Destino dos Aminoácidos Absorvidos a Partir do Trato Gastrointestinal. Os

produtos da digestão e da absorção proteicas no trato gastrointestinal são quase

inteiramente aminoácidos; só, raramente, polipeptídeos ou moléculas proteicas

inteiras são absorvidos pelo trato digestivo para o sangue. Imediatamente após

refeição, a concentração de aminoácidos no sangue do indivíduo se eleva, mas o

aumento em geral é de somente uns poucos miligramas por decilitro por duas

razões. Em primeiro, a digestão e a absorção proteicas normalmente se estendem

ao longo de 2 a 3 horas, o que permite que apenas pequenas quantidades de

aminoácidos sejam absorvidas de cada vez. Segundo, depois de sua entrada no

sangue, o excesso de aminoácidos é absorvido dentro de 5 a 10 minutos pelas

células em todo o organismo, especialmente pelo fígado. Portanto, grandes

concentrações de aminoácidos quase nunca se acumulam no sangue e nos

líquidos teciduais. Todavia, a renovação dos aminoácidos é tão rápida que muitos

gramas de proteínas podem ser carreados de uma parte do corpo a outra, sob a forma de aminoácidos a cada hora.

Transporte Ativo de Aminoácidos para o Interior das Células. As moléculas

de todos os aminoácidos são grandes demais para se difundirem com facilidade

através dos poros das membranas celulares. Consequentemente, quantidade significativa de aminoácidos só pode se mover, para dentro ou para fora da

membrana, por meio de transporte facilitado ou de transporte ativo, utilizando

mecanismos transportadores. A natureza de alguns desses mecanismos ainda

não está bem compreendida, mas alguns são discutidos no Capítulo 4.

Limiar Renal para os Aminoácidos. Nos rins, os diferentes aminoácidos

podem ser reabsorvidos através do epitélio tubular proximal, por transporte ativo secundário, que os remove do filtrado glomerular devolvendo-os ao sangue, se

eles forem filtrados para os túbulos renais através das membranas glomerulares.

Todavia, como é verdade para outros mecanismos ativos de transporte nos

túbulos renais, existe um limite superior para a intensidade com que cada tipo de aminoácido pode ser transportado. Por essa razão, quando a concentração de

tipo particular de aminoácido fica muito elevada no plasma e no filtrado

glomerular, o excesso que não pode ser ativamente reabsorvido é perdido pela

urina.

Armazenamento de Aminoácidos como Proteínas nas Células

Após o seu ingresso nas células, os aminoácidos se combinam uns com os

outros por ligações peptídicas sob direção do RNA mensageiro celular e do

sistema ribossômico, para formar as proteínas celulares. Assim, a concentração

de aminoácidos livres no interior da maioria das células, em geral, permanece

baixa, e o armazenamento de grande quantidade de amino ácidos livres não ocorre nas células; em vez disso, eles são principalmente estocados sob a forma

de proteínas verdadeiras. Mas muitas dessas proteínas intracelulares podem ser

rapidamente decompostas novamente em aminoácidos sob a influência das

enzimas digestivas lisossômicas intracelulares. Esses aminoácidos podem, então, ser transportados de volta para fora da célula para o sangue. Exceções especiais

a esse processo reverso são as proteínas dos cromossomos do núcleo. Essas

proteínas estruturais, tais como o colágeno ou as proteínas musculares contráteis, não participam, significativamente, dessa digestão reversa e do transporte de volta ao exterior celular.

Alguns tecidos corporais participam no armazenamento dos aminoácidos, em

maior grau do que outros. Por exemplo, o fígado, que é órgão volumoso e que tem

sistemas especiais de processamento dos aminoácidos, pode estocar grande

quantidade de proteínas, rapidamente intercambiáveis; isso é, de igual modo,

verdade em menor grau para os rins e a mucosa intestinal.

Liberação dos Aminoácidos das Células como Meio de Regulação da

Concentração Plasmática de Aminoácidos. Sempre que as concentrações

plasmáticas de aminoácidos caírem abaixo dos níveis normais, os que forem

necessários são transportados para fora das células, a fim de recompor seu

suprimento plasmático. Desse modo, a concentração plasmática de cada tipo de

aminoácido é mantida em nível razoavelmente constante. Adiante, veremos que

alguns dos hormônios secretados pelas glândulas endócrinas, são capazes de

alterar o equilíbrio entre as proteínas teciduais e os aminoácidos circulantes. Por

exemplo, o hormônio do crescimento e a insulina aumentam a formação de

proteínas teciduais, enquanto os hormônios glicocorticoides adrenocorticais

elevam a concentração dos aminoácidos plasmáticos.

Equilíbrio Reversível Entre as Proteínas nas Diferentes Partes do Corpo.

Uma vez que no fígado (e, num grau muito menor, em outros tecidos) as proteínas

celulares podem ser rapidamente sintetizadas por meio dos aminoácidos

plasmáticos e, uma vez que muitas dessas proteínas podem ser degradadas e

devolvidas ao plasma quase tão rapidamente, há um constante intercâmbio e

equilíbrio entre os aminoácidos plasmáticos e as proteínas lábeis em praticamente

todas as células do corpo. Por exemplo, se qualquer tecido em particular

necessitar de proteínas, ele poderá sintetizar novas proteínas pelos aminoácidos

sanguíneos; por sua vez, os aminoácidos sanguíneos são reabastecidos pela

degradação das proteínas em outras células corporais, especialmente pelas

células hepáticas. Esses efeitos são em particular perceptíveis com relação à

síntese proteica pelas células cancerosas. Essas células costumam ser usuárias

prolíficas de aminoácidos; por conseguinte, as proteínas das outras células podem

ficar acentuadamente depletadas.

Limite Superior para o Armazenamento de Proteínas. Cada tipo celular

particular tem limite superior em relação à quantidade de proteínas que pode

armazenar. Depois que todas as células atingirem seus limites, o excesso de

aminoácidos ainda em circulação é degradado em outros produtos e utilizado

como energia, conforme discutido adiante, ou convertido em gordura ou

glicogênio, sendo estocado sob essas formas.

 

Papéis Funcionais das Proteínas Plasmáticas

Os três principais tipos de proteínas presentes no plasma são albumina,

globulina e fibrinogênio.

A principal função da albumina é a de produzir pressão coloidosmótica no

plasma, o que impede a perda de plasma pelos capilares, como discutido no

Capítulo 16.

As globulinas realizam várias funções enzimáticas no plasma, mas igualmente

importantes são as principais responsáveis pela imunidade orgânica natural e

adquirida, contra os organismos invasores, discutida no Capítulo 35.

O fibrinogênio se polimeriza em longos filamentos de fibrina durante a

coagulação sanguínea, assim formando coágulos sanguíneos que ajudam a

reparar os sangramentos no sistema circulatório, discutidos no Capítulo 37.

Formação das Proteínas Plasmáticas. Essencialmente, toda a albumina e o

fibrinogênio das proteínas plasmáticas, assim como 50% a 80% das globulinas, são formados no fígado. O restante das globulinas é formado quase inteiramente

nos tecidos linfoides. São em sua maior parte as gamaglobulinas, que constituem os anticorpos utilizados no sistema imune.

A intensidade da formação das proteínas plasmáticas pelo fígado pode ser

extremamente alta, da ordem de 30 g/dia. Certas condições patológicas causam

rápida perda de proteínas plasmáticas; por exemplo, as queimaduras graves que

desnudam grandes áreas de superfície cutânea podem provocar a perda de vários litros de plasma, através das áreas expostas a cada dia. Em tais estados, a rápida produção de proteínas plasmáticas pelo fígado é valiosa na prevenção do óbito.

Ocasionalmente, a pessoa com doença renal grave perde algo em torno de 20

gramas de proteína plasmática na urina a cada dia, por meses, e ela é de modo contínuo reposta, principalmente pela produção hepática das proteínas requeridas.

Em pessoas com cirrose hepática, grandes quantidades de tecido fibroso se

desenvolvem entre as células parenquimatosas hepáticas, provocando redução

de sua capacidade de sintetizar as proteínas plasmáticas. Como discutido

no Capítulo 25, esse fenômeno acarreta redução da pressão coloidosmótica do

plasma, que provoca edema generalizado.

As Proteínas Plasmáticas como uma Fonte de Aminoácidos para os

Tecidos. Quando os tecidos ficam depletados de proteínas, as proteínas do plasma podem atuar como fonte rápida de reposição. De fato, proteínas plasmáticas inteiras podem ser assimiladas in toto pelos macrófagos teciduais,

pelo processo de pinocitose; uma vez nessas células, elas são clivadas em

aminoácidos que são transportados de volta para o sangue e usadas em todo o organismo para formar as proteí nas celulares onde quer que seja necessário.

Desse modo, as proteínas plasmáticas funcionam como forma lábil de depósito

proteico, representando fonte prontamente disponível de aminoácidos, sempre

que um tecido particular o requeira.

O Equilíbrio Reversível Entre as Proteínas Plasmáticas e as Proteínas dos

Tecidos. Existe estado de equilíbrio constante, como mostrado na Figura 70-2,

entre as proteínas plasmáticas, os aminoácidos do plasma e as proteínas teci‐

duais. Estimou-se por estudos com traçadores radioativos que normalmente 400

gramas de proteínas corporais são sintetizados e degradados a cada dia, como

parte do estado de fluxo contínuo de aminoácidos, o que demonstra o princípio

geral da troca reversível de aminoácidos, entre as diferentes pro teínas corporais.

Mesmo durante a inanição ou as doenças debilitantes graves, a proporção

corporal entre as proteínas teciduais totais e as proteínas plasmáticas totais

permanece relativamente constante em cerca de 33:1.

Devido a esse equilíbrio reversível entre as proteínas plasmáticas e as outras

proteínas corporais, um dos mais eficazes tratamentos para grave, aguda e

generalizada deficiência proteica corporal consiste na transfusão intravenosa de

proteínas plasmáticas. Dentro de poucos dias, ou por vezes em horas, os

aminoácidos das proteínas administradas são distribuídos para todas as células

do corpo, para formar novas proteínas onde forem necessárias.

 

Figura 70-2. Equilíbrio reversível entre as proteínas teciduais, as proteínas plasmáticas e os aminoácidos do plasma.

Aminoácidos Essenciais e não Essenciais. Dez dos aminoácidos

normalmente presentes nas proteínas animais podem ser sintetizados pelas

células, ao passo que os outros 10 ou não podem ser sintetizados, ou são sintetizados em quantidades excessivamente pequenas para o suprimento das

necessidades corporais. Esse segundo grupo de aminoácidos, que não pode ser sintetizado, é chamado aminoácidos essenciais. O uso da palavra “essencial” não

significa que os outros 10 aminoácidos “não essenciais” não sejam necessários para a formação das proteínas, mas somente que os outros são não essenciais na dieta, uma vez que podem ser sintetizados no corpo.

A síntese dos aminoácidos não essenciais depende principalmente da formação

dos a-cetoácidos adequados, que são os precursores dos respectivos

aminoácidos. Por exemplo, o ácido pirúvico, que é formado em grande quantidade durante a quebra glicolítica da glicose, é o cetoácido precursor do aminoácido alanina. Então, por processo de transaminação, um radical amino é transferido

para o a-cetoácido, e o oxigênio ceto é transferido para o doador do radical amino.

Essa reação é mostrada na Figura 70-3. Observe nessa figura que o radical

amino é transferido para o ácido pirúvico de outra substância química, intimamente associada aos aminoácidos — a glutamina. Ela está presente nos

tecidos em grande quantidade e uma de suas principais funções é a de servir como depósito de radicais amino. Além disso, os radicais amino podem ser

transferidos da asparagina, do ácido glutâmico e do ácido aspártico.

A transaminação é promovida por diversas enzimas, dentre as quais se

encontram as aminotransferases, derivadas da piridoxina, uma das vitaminas B

(B ). Sem essa vitamina, os aminoácidos são sintetizados de modo insuficiente e 6

a formação de proteínas não pode proceder normalmente.

 

Figura 70-3. Síntese da alanina a partir do ácido pirúvico por transaminação.

 

Uso de Proteínas como Energia

Uma vez que as células tenham estocado proteínas até os seus limites,

qualquer aminoácido adicional nos líquidos corporais é degradado e utilizado

como energia ou armazenado, em sua maior parte, como gordura ou

secundariamente como glicogê nio. Essa degradação ocorre quase inteiramente

no fígado, iniciando-se com a desaminação, que será explicada na seção

seguinte.

Desaminação: Remoção de Grupos Amino dos Amino ácidos. A

desaminação ocorre principalmente por meio de transaminação, o que significa a

transferência do grupo amino para alguma substância receptora. Esse processo é

o inverso da transaminação, inicialmente explicada, com relação à síntese de

aminoácidos.

A maior parte da desaminação ocorre pelo seguinte esquema de transaminação:

 

Observe, nesse esquema, que o grupo amino do amino ácido é transferido para

o ácido a-cetoglutárico, que se transforma então em ácido glutâmico. Em seguida,

o ácido glu tâmico poderá ainda transferir o grupo amino para outras substâncias

ou liberá-lo sob a forma de amônia (NH ). No processo de perda do grupo amino, 3

o ácido glutâmico mais uma vez se transformará no ácido a-cetoglutárico, de

modo que o ciclo possa ser continuamente repetido. Para começar esse processo,

o excesso de aminoácidos nas células, especialmente no fígado, induz a ativação

de grande quantidade de aminotransferases, as enzimas responsáveis pelo início

da maioria das desaminações.

Formação de Ureia pelo Fígado. A amônia liberada durante a desaminação

dos aminoácidos é removida do sangue, quase inteiramente, por sua conversão

em ureia; duas moléculas de amônia e uma molécula de dióxido de carbono se

combinam de acordo com a seguinte reação efetiva:

Essencialmente, toda a ureia formada no corpo humano é sintetizada no fígado.

Na ausência do fígado, ou em pessoas com graves doenças hepáticas, a amônia se acumula no sangue. Essa acumulação de amônia é extremamente tóxica, sobretudo para o cérebro, e pode muitas vezes conduzir ao estado denominado

coma hepático.

Os estágios da formação da ureia são essencialmente os seguintes:

 

Após sua formação, a ureia se difunde dos hepatócitos para os fluidos corporais,

sendo excretada pelos rins.

Oxidação dos Aminoácidos Desaminados. Uma vez que os aminoácidos

foram desaminados, os cetoácidos resultantes podem na maioria dos casos ser

oxidados a fim de liberar energia para propósitos metabólicos. Essa oxidação normalmente envolve dois processos sucessivos: (1) o cetoácido é transformado

em substância química apropriada para poder entrar no ciclo do ácido cítrico; e (2)

essa substância é de grada da pelo ciclo e utilizada para produção de energia, do

mesmo modo como a acetilcoenzima A (acetil-CoA), derivada dos carboidratos e