Rang e Dale: Farmacologia
Modelos animais genéticos e transgênicos
fatores a montante (causais), e não para as manifestações a jusante
(sintomáticas) da doença, embora essas últimas sejam a base da maioria
dos modelos fisiológicos simples adotados até o presente. O modelo de
dor inflamatória anteriormente mencionado não é válido para o caso de
artrite reumatoide, que é uma doença autoimune
• Depender da resposta ao tratamento como um teste de validade
apresenta o risco de perdermos fármacos que atuam por intermédio de
mecanismos novos, pois o modelo é selecionado com base em sua
capacidade de resposta aos fármacos conhecidos. No caso de
esquizofrenia (ver Capítulo 47), por exemplo, está claro que os
antagonistas da dopamina se revelam eficazes, e muitos dos modelos
usados são projetados para refletir a ação da dopamina no cérebro, em
vez de outros potenciais mecanismos que precisam ser identificados
para que a descoberta de fármacos evolua e se estudem novos alvos.
MODELOS ANIMAIS GENÉTICOS E TRANSGÊNICOS
Atualmente, as manipulações genéticas são usadas com crescente
frequência como complemento dos enfoques fisiológicos e farmacológicos
convencionais em modelos de doença.
Modelos animais
• Modelos animais de doenças são importantes para a descoberta de novos agentes
terapêuticos. Em geral, esses modelos reproduzem, com imperfeições, apenas
determinados aspectos de doenças humanas. Modelos de doenças psiquiátricas são
particularmente problemáticos
• Animais transgênicos (em geral, camundongos) são produzidos por indução de mutações
nas células germinativas, que permitem que novos genes sejam introduzidos (knock-ins)
ou que os genes existentes sejam inativados (knockouts) ou mutados nos animais de uma
colônia de criação
• Animais transgênicos são amplamente utilizados no desenvolvimento de modelos de
doenças, a m de se testarem os fármacos. Atualmente, muitos desses modelos estão
disponíveis
• A mutação induzida opera durante o desenvolvimento e por todo o tempo da vida do
animal, podendo mostrar-se letal. Técnicas de mutagênese condicional permitem que o
gene anormal seja “ligado” ou “desligado” em determinada época.
Por meio de criação seletiva, é possível obter linhagens puras de
animais com características muito semelhantes a determinadas doenças
humanas. Os modelos genéticos desse tipo incluem ratos espontaneamente
hipertensos, camundongos geneticamente obesos, cães e camundongos com
tendência à epilepsia, ratos com secreção deficiente de vasopressina e
muitos outros exemplos. Na maioria dos casos, os genes responsáveis não
foram identificados.
▼ O camundongo obeso, que surgiu de uma mutação espontânea em
uma instalação de criação de camundongos, é um dos modelos mais
amplamente utilizados para o estudo da obesidade e do diabetes do tipo
2 (ver Capítulo 32). O fenótipo resulta da inativação do gene da leptina,
e mostra boa validação inicial (bom consumo de alimentos, obesidade
bruta, regulação da glicose sanguínea prejudicada, complicações
vasculares – semelhantes às características da obesidade em humanos) e
boa validação preditiva (respondendo à intervenção farmacológica de
maneira semelhante à que ocorre nos humanos), porém apresenta
deficiência quanto à validação construtiva, uma vez que a maioria dos
humanos obesos não é deficiente em leptina.
A manipulação genética da linhagem germinativa para gerar animais
transgênicos (Rudolph e Moehler, 1999; Offermanns e Hein, 2004) tem
importância como forma de gerar modelos animais que repliquem as
doenças humanas e que, segundo se espera, se mostrem mais eficazes na
prevenção dos efeitos terapêuticos de fármacos em seres humanos. Essa
tecnologia versátil, relatada inicialmente em 1980, pode ser usada de
diversas maneiras, como, por exemplo:
• Desativar genes individuais ou induzir mutações para formas
patológicas
• Introduzir novos genes (p. ex., humanos)
• Aumentar a expressão de genes por inserção de cópias adicionais
• Permitir que a expressão genética possa ser controlada pelo
pesquisador.5
Atualmente, a maior parte da tecnologia transgênica é utilizada em
camundongos, porém com muito mais dificuldade em outros mamíferos. É
crescente o uso de outros vertebrados (p. ex., zebrafish) e invertebrados
(Drosophila, Caenorhabditis elegans) com o propósito de screening
farmacológico.