Rang e Dale: Farmacologia
Agonistas parciais como antagonistas
de expressão do receptor), um agonista parcial em outro (baixo nível de
expressão do receptor), e mesmo um antagonista em outro (nível muito
baixo de expressão do receptor). O termo “agonista parcial” é, portanto,
aplicável somente ao descrever a ação de um fármaco em um tecido ou
tipo de célula específico.
Para receptores acoplados à proteína G, a elucidação de suas estruturas
por cristalografia de raios X (descrita no Capítulo 3) e a aplicação de
simulações de dinâmica molecular de ligação de fármacos estão
começando a questionar a base molecular da ativação de receptores e a
razão pela qual alguns ligantes são agonistas e alguns são antagonistas.
Para estudantes que começam a estudar a farmacologia, o modelo
teórico simples de dois estados descrito a seguir fornece um ponto de
partida útil.
AGONISTAS PARCIAIS COMO ANTAGONISTAS
Ao discutir a eficácia dos agonistas parciais anteriormente, considerou-se a
situação na qual o tecido foi exposto apenas a um único fármaco, o agonista
parcial. É necessário considerar também como a presença de um agonista
parcial iria alterar a resposta de um tecido a um agonista de eficácia
superior. Este exemplo é mostrado na Figura 2.8, em que se pode observar
que a presença do agonista parcial induz algum nível de resposta
dependente da concentração inicialmente aplicada. Entretanto, uma vez que
o agonista parcial compete com o agonista pleno para se ligar aos
receptores, a sua baixa efetividade o torna um antagonista competitivo,
deslocando a curva de concentração-resposta do agonista pleno para a
direita. Isso não é apenas um ponto teórico mal definido, mas algo que
ocorre na prática clínica. No tratamento de consumidores de heroína, a
buprenorfina, um agonista parcial fraco, não só atua como um opiáceo fraco substituto, mas também como um antagonista, e reduz a probabilidade de
superdosagem quando os consumidores têm recaída e consomem heroína
novamente (ver Capítulo 50).
Figura 2.8 Curvas hipotéticas de concentração-resposta para um agonista pleno na
ausência e na presença de concentrações crescentes de um agonista parcial. O agonista parcial terá ação agonista e, portanto, a resposta inicial aumenta à medida que a concentração do agonista parcial cresce, chegando a um máximo igual à resposta máxima do agonista parcial. No entanto, quando o agonista pleno é adicionado na presença do agonista parcial, sua curva de concentração-resposta é deslocada para a direita.
Ativação constitutiva de receptores e agonistas inversos
▼ Embora estejamos acostumados a pensar que os receptores são
ativados apenas quando a molécula de um agonista se liga a eles, há
exemplos (ver De Ligt et al., 2000) em que pode ocorrer um nível
apreciável de ativação mesmo na ausência de ligantes (ativação
constitutiva). Esses exemplos incluem os receptores para
benzodiazepínicos (ver Capítulo 45), canabinoides (ver Capítulo 20),
serotonina (ver Capítulo 16) e alguns outros mediadores. Além disso, ■ Modelo dos dois estados do receptor
ocorrem mutações nos receptores – tanto espontâneas, em algumas
condições patológicas (Bond e Ijzerman, 2006), quanto
experimentalmente induzidas (ver Capítulo 4) – que resultam em
substancial ativação constitutiva. Se um ligante reduz o nível de
ativação constitutiva, tais fármacos recebem a denominação de
agonistas inversos (Figura 2.9; De Ligt et al., 2000) para distingui-los
dos antagonistas neutros, que, por si sós, não afetam o nível de
ativação. Os agonistas inversos podem ser considerados fármacos com
eficácia negativa, o que os diferencia dos agonistas (eficácia positiva) e
dos antagonistas neutros (eficácia zero). Antagonistas neutros, ao se
ligarem ao ponto de ligação do agonista, vão antagonizar tanto agonistas
como agonistas inversos. O agonismo inverso foi inicialmente
observado no receptor da benzodiazepina (ver Capítulo 45), mas tais
fármacos são pró-convulsivos e, então, não são úteis para terapia. Novos
exemplos de receptores constitutivamente ativos e de agonistas inversos
estão surgindo com frequência crescente (principalmente entre os
receptores acoplados à proteína G). Pimavanserina, um agonista
inverso do receptor 5-HT2A, foi recentemente desenvolvido para o
tratamento da psicose associada à doença de Parkinson (ver Capítulos
41 e 47). Aparentemente, a maioria dos antagonistas utilizados na
clínica é, na verdade, composta por agonistas inversos quando testados
em sistemas que revelam a ativação constitutiva de receptores. Contudo,
a maior parte dos receptores – como os gatos – mostra preferência pelo
estado inativo e, por isso, não há diferença prática entre um antagonista
competitivo e um agonista inverso. A seção a seguir descreve um
modelo simples que explica o agonismo pleno, parcial e inverso em
termos da afinidade relativa de diferentes ligantes pelos estados de
repouso e ativado do receptor.
▼ Como ilustrado na Figura 2.1, tanto os agonistas quanto os
antagonistas ligam-se a receptores, mas apenas os agonistas os ativam.
Como podemos expressar essa diferença, e levar em consideração a
atividade constitutiva, em termos teóricos? O modelo dos dois estados
(Figura 2.10) fornece uma abordagem simples, mas útil. Conforme
mostrado na Figura 2.1, prevemos que o receptor ocupado é capaz de
passar de um estado de “repouso” (R) para um estado ativado (R*),
sendo o R* facilitado pela ligação de uma molécula de um agonista,
mas não de uma molécula de um antagonista.
Como já descrito, os receptores podem apresentar uma ativação
constitutiva (i. e., a conformação R* pode ocorrer sem que qualquer
ligante se una aos receptores), assim o fármaco administrado encontra
uma mistura com equilíbrio entre R e R* (ver Figura 2.10). Se o
fármaco tiver maior afinidade por R* do que por R, causará um
deslocamento no equilíbrio na direção de R* (i. e., o fármaco
promoverá a ativação do receptor e será classificado como agonista). Se
a preferência do fármaco por R* for muito grande, quase todos os
receptores ocupados adotarão a conformação R*, e esse fármaco será
um agonista pleno; se o fármaco mostrar apenas seletividade moderada
por R* (digamos, cinco a dez vezes), uma proporção menor dos
receptores ocupados irá adotar a conformação R*, e este será um
agonista parcial; se ele não mostrar nenhuma preferência, o equilíbrio
R:R* vigente não será perturbado, e esse fármaco será um antagonista
competitivo (eficácia zero), ao passo que, se preferir R, deslocará o
equilíbrio em direção a R e será um agonista neutro (eficácia negativa).
Em consequência, é possível considerar a eficácia como uma
propriedade determinada pela afinidade relativa de um ligante por R e
R*, uma explicação conhecida como hipótese dos dois estados, que é
bastante útil, visto que propõe uma interpretação física para o
significado normalmente misterioso da eficácia, além de explicar a
existência de agonistas inversos.
Agonismo tendencioso
O modelo dos dois estados apresenta um problema importante: como
sabemos agora, os receptores não estão, de fato, restritos a dois estados
distintos, mas apresentam uma flexibilidade conformacional muito maior,
de modo que há mais do que apenas uma conformação inativa e outra ativa.
As diferentes conformações que os receptores são capazes de adotar podem
ser preferencialmente estabilizadas por diferentes ligantes, produzindo
diferentes efeitos funcionais pela ativação de vias distintas de transdução de
sinal (ver Capítulo 3).
Figura 2.9 Agonismo inverso. Interação de um antagonista competitivo com agonistas normais e agonistas inversos em um sistema que mostra a ativação dos receptores na ausência de quaisquer ligantes adicionados (ativação constitutiva). A. O grau de ativação dos receptores (escala vertical) aumenta na presença de um agonista (quadrados vazios) e diminui na presença de um agonista inverso (círculos vazios). A adição de um antagonista competitivo desloca ambas as curvas para a direita (símbolos cheios). B. Sozinho, o antagonista não altera o nível de atividade constitutiva (símbolos vazios), porque tem uma afinidade igual pelos estados ativo e inativo dos receptores. Na presença de um agonista (quadrados cheios) ou de um agonista inverso (círculos cheios), o antagonista restaura o sistema no sentido do nível constitutivo de atividade. Esses dados (reproduzidos com permissão de Newman-Tancredi A et al., 1997. Br. J. Pharmacol. 120, 737–739) foram obtidos com receptores para 5-hidroxitriptamina (5-HT) humanos clonados, expressos em uma linhagem de células. (Agonista, 5-carboxamidotriptamina; agonista inverso,
espiperona; antagonista, WAY 100635; concentração do ligante [M = mol/l]; ver Capítulo 16 para mais informações acerca da farmacologia dos receptores de 5-HT.)
Figura 2.10 Modelo dos dois estados. A figura mostra um receptor em dois estados conformacionais, repouso (R) e ativado (R*), presentes em equilíbrio. Em geral, quando não há nenhum ligante, o equilíbrio está bastante deslocado para a esquerda, havendo poucos receptores no estado R*. Quanto aos receptores constitutivamente ativos, uma proporção apreciável adota a conformação R* na ausência de qualquer ligante. Os agonistas têm uma afinidade mais alta por R* do que por R e, assim, deslocam o equilíbrio para a direita, na direção R*. Quanto maior for a afinidade relativa por R* em relação a R, maior será a eficácia do agonista. O agonista inverso tem maior afinidade por R do que por R* e, desse modo, desloca o equilíbrio para a esquerda. Um antagonista neutro tem afinidade igual por R e R*, por isso, por si só, não consegue afetar o equilíbrio conformacional, mas é capaz de reduzir, por meio de competição, a ligação de outros ligantes.
Os receptores acoplados a sistemas de segundo mensageiro (ver
Capítulo 3) podem acoplar-se a mais do que uma via intracelular efetora,
desencadeando duas ou mais respostas simultâneas. Seria possível esperar
que todos os agonistas que ativam o mesmo tipo de receptores evocassem a
mesma sequência de respostas (Figura 2.11A). No entanto, está claro que
diferentes agonistas podem exibir tendência para gerar uma resposta em vez
de outra, ainda que estejam atuando no mesmo receptor (Figura 2.11B),
provavelmente porque estabilizam diferentes estados ativados do receptor
(Kelly, 2013). O conceito de agonista tendencioso tem se tornado
importante em farmacologia.
No entanto, a redefinição e a tentativa de medir a eficácia dos agonistas
em um modelo de multiestados como este são problemáticas, exigindo a
elaboração de um modelo de transição de estados mais complicado do que o
descrito. Os erros, os imprevistos e um possível sentido têm sido descritos
por Kenakin e Christopoulos (2013).
Modulação alostérica
▼ Além do local de ligação do agonista (agora referido como local ou
ponto de ligação ortostérico), no qual os antagonistas competitivos
também se ligam, as proteínas dos receptores apresentam muitos outros
locais de ligação (alostéricos, ver Capítulo 3) através dos quais os
fármacos podem influenciar a função do receptor de várias maneiras:
aumentando ou diminuindo a afinidade dos agonistas pelo local de
ligação do agonista, modificando a eficácia, ou produzindo eles mesmos
uma resposta (Figura 2.12). Dependendo da direção do efeito, os
ligantes podem ser antagonistas alostéricos ou facilitadores alostéricos
do efeito agonista, e o efeito pode ser a alteração da inclinação ou o
efeito máximo na curva log da concentração-efeito do agonista (ver
Figura 2.12). Recentemente, esse tipo de modulação alostérica da
função do receptor vem atraindo muita atenção e ocorre em diferentes
tipos de receptores (ver revisão por Changeux e Christopoulos, 2016).
Exemplos bem conhecidos de facilitação alostérica incluem glicina nos
receptores NMDA (ver Capítulo 39), benzodiazepinas nos receptores
GABAA (ver Capítulo 45) e cinacalcete no receptor Ca2+ (ver Capítulo
37). Uma razão pela qual a modulação alostérica pode ser importante
para o farmacologista e para o desenvolvimento futuro de fármacos é o
fato de que, entre as famílias de receptores, como os receptores
muscarínicos (ver Capítulo 14), os locais de ligação ortostéricos são
muito similares, e tem sido difícil desenvolver agonistas e antagonistas
seletivos para subtipos individuais. A esperança é que exista maior
variação nos locais alostéricos e que seja possível desenvolver ligantes
alostéricos receptor-seletivos. Além disso, os moduladores alostéricos
positivos vão exercer seus efeitos apenas em receptores que estão sendo
ativados por ligantes endógenos, e não naqueles que não estão ativados.
Isso pode fornecer um grau de seletividade (p. ex., potencializando a
inibição espinal mediada por opioides endógenos; ver Capítulo 43) e
uma redução no perfil de efeitos colaterais.