Rang e Dale: Farmacologia
Adenosina como mediador
ativando vias sensíveis ao Ca2+ e causando despolarização da
membrana.
Os subtipos de cada família são distinguidos com base em sua estrutura
molecular, assim como pela sua seletividade por agonistas e antagonistas. O
grupo P2Y é particularmente problemático: diversos receptores foram
clonados com base na homologia com outros membros da família, mas seus
ligantes ainda não foram identificados (em outras palavras, são “receptores
órfãos”). Adicionalmente, uma vez que alguns membros deste grupo
também reconhecem pirimidinas, tais como UTP e UDP, assim como
purinas, algumas vezes são classificados como pirimidinoceptores. No
entanto, atualmente, pouco se conhece a respeito do papel das pirimidinas
na sinalização celular.
Iremos agora discutir alguns aspectos proeminentes e interessantes da
farmacologia purinérgica; a lista de leitura fornece mais informações.
ADENOSINA COMO MEDIADOR
A mais simples das purinas, a adenosina, é encontrada em líquidos
biológicos por todo o organismo. Ela existe livre no citosol de todas as
células e é transportada para dentro (transporte ativo contra o gradiente de
concentração) e para fora principalmente por um transportador de
membrana (do qual existem vários tipos). Pouco se sabe a respeito de como
esse processo é controlado, mas as concentrações extracelulares são
geralmente bastante baixas quando comparadas aos níveis intracelulares. A
adenosina extracelular nos tecidos deriva em parte desta fonte intracelular e
em parte da hidrólise do ATP ou ADP liberados por nucleotidases como
CD39 e CD73 (ver Figura 17.1). Fármacos como a adenosina podem ser
inativados pela adenosina deaminase, produzindo inosina, fornecendo outro nível de controle desta molécula biologicamente ativa, e outro potencial
alvo farmacológico.
Figura 17.1 Purinas como mediadores. O ATP (e, nas plaquetas, o ADP) está presente no citosol das células (e liberado após lesão celular) ou concentrado em vesículas pelo transportador de nucleotídios vesiculares (VNUT). Os nucleotídios podem ser liberados por exocitose ou através de canais de membrana como uma panexina (Pnx) ou transportadores (NtT). Uma vez liberado, o ATP pode ser convertido em ADP e adenosina, por ação das ectonucleotidases. A adenosina está presente no citosol de todas as células, e é liberada e capturada por transportador(es) de membrana específico(s) (NsT), que é(são) bloqueado(s) pelo dipiridamol. A adenosina pode ser hidrolisada para inosina pela enzima adenosina deaminase. O ATP atua diretamente nos receptores P2X (canais iônicos controlados pelo ligante), mas também nos receptores P2Y (GPCR, receptores acoplados à proteína G), o principal alvo para o ADP. A adenosina atua nos receptores A (também
denominados receptores P1), que também são GPCR. O Capítulo 4 contém mais detalhes sobre a exocitose e outros mecanismos secretores.
Purinas como mediadores
• A adenosina atua por intermédio de receptores A1, A2A, A2B e A3 acoplados à proteína G,
vinculados à inibição ou à estimulação da adenilato ciclase. Os receptores de adenosina
são bloqueados por metilxantinas, tais como a cafeína e a teo lina. O dipiridamol
bloqueia a captação de adenosina
– A adenosina afeta muitas células e tecidos, incluindo o músculo liso e as células
nervosas. Ela não é um transmissor convencional, mas pode ser importante como um
hormônio local e “modulador homeostático”
– Locais de ação importantes incluem o coração e os pulmões. A adenosina tem ação
muito curta, sendo às vezes usada pelos seus efeitos antiarrítmicos
• O ADP atua por intermédio da família de receptores “metabotrópicos” acoplados à
proteína G, P2Y1-14. Esses receptores vinculam-se a cAMP ou PLCβ
– Locais de ação importantes incluem as plaquetas, em que o ADP liberado dos
grânulos promove sua agregação por atuar no receptor PY12. Este efeito é
antagonizado pelos fármacos clopidogrel, prasugrel, ticagrelor e cangrelor
• O ATP é armazenado em vesículas e liberado por exocitose ou através de canais
membranares quando ocorre lesão celular. Ele também funciona como um mediador
intracelular, inibindo a abertura de canais de potássio de membrana
– O ATP atua nos receptores P2X; estes são canais iônicos controlados por ligantes. Ele
também pode atuar nos receptores P2Y
– A suramina bloqueia as ações do ATP na maioria dos receptores
– Locais de ação importantes do ATP incluem o sistema nervoso central (SNC), vias
periféricas e centrais e células in amatórias
– Quando liberado, o ATP é rapidamente convertido em ADP e adenosina, gerando
produtos que podem atuar em outros receptores purinérgicos.
Tabela 17.1 Receptores purinérgicos.
Principais ligantes
Subtipo de receptor Mecanismo Observações
endógenos
Adenosina (também denominada P1)
Acoplado à proteína G (Gi/o)
A 1
Diminui cAMP
Adenosina (alta a nidade)
Acoplado à proteína G (Gs)
A 2A
Aumenta cAMP
Cafeína, teo lina
Acoplado à proteína G (Gs (antagonistas) )
A 2B
Aumenta cAMP
Adenosina (baixa a nidade)
Acoplado à proteína G (Gi/o)
A 3
Diminui cAMP
P2Y “metabotrópico”a
ATP (antagonista ou agonista
P2Y parcial) 1 Suramina (antagonista)
ADP (agonista)
Acoplados à proteína G
P2Y (principalmente Gq/11). 2 UTP e ATP Suramina (antagonista)
Ativam PLCβ, mobilizam Ca2+
ATP, GTP e UTP (agonistas
P2Y4 Pirimidinoceptor
parciais)
Às vezes, alteram cAMP
P2Y6 UDP Pirimidinoceptor
P2Y11 ATP > ADP Suramina (antagonista)
P2Y12 Acoplados à proteína G ADP > ATP Receptor de ADP em
(principalmente Gi/o) plaquetas.
Reduzem cAMP Clopidigrel, prasugrel,
cangrelor e ticagrelor
(antagonistas)
P2Y13 ADP Suramina
P2Y14 UDP-glicose UDP
P2X “ionotrópico”
P2X1
P2X2
P2X3
Canais iônicos controlados
Suramina (antagonista;
P2X4 pelo receptor, seletivos para ATP
sobretudo não seletivo)
cátions
P2X5
P2X6
P2X7
a Estão listados apenas receptores humanos funcionais. Os números ausentes nas sequências indicam que esses receptores foram
clonados, mas seus ligantes ainda não foram identi cados. Uma família de receptores relacionados que liga cAMP extracelular
(CAR1-4) foi omitida, visto que pouco se conhece a respeito de sua biologia.
Virtualmente, todas as células expressam um ou mais receptores de
adenosina; assim, a adenosina produz muitos efeitos farmacológicos, tanto
no sistema nervoso central (SNC) quanto na periferia. Com base na sua
capacidade de minimizar as necessidades metabólicas das células, uma de
suas funções pode ser a de um agente protetor “agudo”, que é liberado
imediatamente quando a integridade do tecido é ameaçada (p. ex., por
isquemia coronariana ou cerebral; ver Capítulos 22 e 41). Sob condições
menos extremas, as variações na liberação de adenosina têm um papel no controle do fluxo sanguíneo e (por meio de efeitos nos corpos carotídeos)