Rang e Dale: Farmacologia
Agonistas parciais e conceito de eficácia
Antagonismo competitivo
• O antagonismo competitivo reversível é o tipo mais comum e mais importante, e tem duas
principais características:
Na presença do antagonista, a curva do log da concentração-efeito do agonista é
– deslocada para a direita, sem alteração na inclinação ou no efeito máximo, sendo a
extensão do deslocamento uma medida da razão de dose
– A razão de dose aumenta linearmente com a concentração do antagonista
• A a nidade do antagonista, medida dessa forma, é amplamente utilizada como base para
a classi cação do receptor
AGONISTAS PARCIAIS E CONCEITO DE EFICÁCIA
Até aqui, consideramos os fármacos ou agonistas, que, ao ocuparem um
receptor, ativam-no de algum modo, ou antagonistas, que não produzem
ativação. Contudo, a capacidade da molécula de um fármaco de ativar um
receptor – ou seja, sua eficácia – é, na verdade, uma característica que se
manifesta de modo gradual, e não como um processo do tipo tudo ou nada.
Quando um grupo de fármacos agonistas quimicamente afins que atuam
sobre os mesmos receptores é testado em determinado sistema biológico,
constata-se, com frequência, que a maior resposta que pode ser produzida
difere de um fármaco para outro. Alguns compostos (conhecidos como
agonistas plenos) são capazes de produzir uma resposta máxima (a maior
resposta que o tecido é capaz de dar), enquanto outros (agonistas parciais)
produzem apenas uma resposta submáxima. A Figura 2.7A mostra as
curvas concentração-efeito de alguns agonistas α-adrenérgico (ver Capítulo
15) que causam contração de tiras isoladas de aorta de coelho. O agonista pleno fenilefrina produziu a resposta máxima da qual o tecido era capaz; os
outros compostos só foram capazes de produzir respostas submáximas e são
agonistas parciais. A diferença entre os agonistas plenos e os parciais está
na relação existente entre a ocupação dos receptores e a resposta. No
experimento mostrado na Figura 2.7, foi possível estimar a afinidade dos
diversos fármacos pelo receptor e, portanto (com base no modelo teórico
descrito adiante; p. 19), calcular a fração dos receptores ocupados
(conhecida como ocupação) em função da concentração do fármaco.
Gráficos da resposta como uma função da ocupação para diferentes
compostos são mostrados na Figura 2.7B, sugerindo que a resposta dos
agonistas parciais em dada ocupação é menor que para os agonistas plenos.
O agonista parcial menos eficaz, a tolazolina, produz uma resposta quase
imperceptível, mesmo com 100% de ocupação, e, em geral, é classificado
como um antagonista competitivo (p. 10 e Capítulo 15).
Figura 2.5 Antagonismo competitivo da isoprenalina pelo propranolol, medido em
átrios isolados de cobaias. A. Curvas concentração-efeito obtidas com várias concentrações de propranolol (indicadas nas curvas). Observe o progressivo deslocamento para a direita sem alteração da inclinação ou do valor máximo. B. Gráfico de Schild (Equação 2.10). A constante de equilíbrio (K ) relativa ao propranolol é fornecida pela B interseção do eixo das abscissas, 2,2 10 –9 mol/l. Observe que o índice “B” agora é usado em “K ” para indicar que a constante de dissociação de equilíbrio é a do antagonista B
(designado fármaco B), medida na presença do agonista (designado fármaco A). (Resultados de Potter LT, 1967. Uptake of propranolol by isolated guinea pig atria. J. Pharmacol. Exp. Ther. 55, 91-100.)
Figura 2.6 Efeitos dos antagonistas competitivos irreversíveis sobre as curvas de
concentração de agonista × efeito. A. Os neurônios do cérebro do rato respondem ao agonista opioide normorfina antes e depois de serem expostos ao antagonista competitivo irreversível β-funaltrexamina por 30 min e, depois, lavados para remover o antagonista. Observe a depressão da resposta máxima. B. Respostas do íleo do porquinho-da-índia à histamina antes e após o tratamento com aumento de concentrações de um agente alquilante do receptor (GD121) por 5 min e, depois, lavado para remover o antagonista. Observe que a curva concentração-resposta é inicialmente deslocada para a direita sem depressão da resposta máxima. (Conforme: [A] Williams JT, North RA, 1984. Mol. Pharmacol. 26, 489-497; [B] Nickerson M, 1955. Nature 178, 696-697.)
Figura 2.7 Agonistas parciais. A. Curvas log da concentração-efeito para uma série de agonistas α-adrenérgico, levando à contração de uma tira isolada de aorta de coelho. A fenilefrina é um agonista pleno. Os demais são agonistas parciais com diferentes eficácias. Quanto mais baixa for a eficácia do fármaco, mais baixas serão a resposta máxima e a inclinação da curva log da concentração-resposta. B. A relação entre a resposta e a ocupação do receptor para a série. Observe que o agonista pleno, fenilefrina, produz uma resposta quase máxima quando apenas cerca de metade dos receptores está ocupada, enquanto os agonistas parciais produzem uma resposta submáxima mesmo quando estão ocupando todos os receptores. A eficácia da tolazolina é tão baixa, que é classificada como
um antagonista α-adrenérgico (ver Capítulo 15). Nesses experimentos, a ocupação do receptor não foi diretamente medida, mas calculada através de estimativas farmacológicas das constantes de equilíbrio dos fármacos. (Dados de Ruffolo RR Jr et al., 1979. J. Pharmacol. Exp. Ther. 209, 429-436.)
Essas diferenças podem ser expressas de modo quantitativo em termos
de eficácia (e), um parâmetro originalmente definido por Stephenson
(1956) que descreve a “força” do complexo agonista receptor em
desencadear uma resposta tecidual. No esquema simples mostrado na
Figura 2.1, a eficácia descreve a tendência do complexo fármaco-receptor a
adotar o estado ativo (AR*), em vez do estado de repouso (AR). Um
fármaco com eficácia zero (e = 0) não apresenta nenhuma tendência a
causar ativação dos receptores e não leva a uma resposta tecidual. Um
agonista pleno é um fármaco cuja eficácia5 é suficiente para produzir uma
resposta máxima quando menos de 100% dos receptores estão ocupados.
Um agonista parcial apresenta eficácia inferior, de modo que uma ocupação
de 100% desencadeia apenas uma resposta submáxima.
▼ Subsequentemente, verificou-se que a eficácia compreende os
componentes de farmacodependência e tecido-dependência. O
componente farmacodependente está relacionado à eficácia intrínseca,
que é a capacidade de a molécula de fármaco agonista, uma vez ligada,
ativar o receptor proteico (Kelly, 2013). Os componentes da eficácia
tecido-dependente incluem o número de receptores que este expressa e a
eficácia do acoplamento da ativação do receptor à resposta tecidual
avaliada. O número de receptores expressos é especialmente relevante
para o estudo de receptores em sistemas de expressão recombinante
quando os receptores são muitas vezes altamente expressos e os
agonistas de eficácia intermediária aparecem como agonistas totais.
Através de diferentes tipos de células que expressam o mesmo receptor,
mas em diferentes densidades, um determinado fármaco de eficácia
intermediária pode parecer um agonista pleno em um tecido (alto nível