Rang e Dale: Farmacologia
Efeitos nos canais iônicos
Não é explicado como a simples introdução de uma molécula estranha
inerte na dupla camada lipídica pode causar tal distúrbio funcional. Dois
possíveis mecanismos, especificamente a expansão do volume e o
aumento da fluidez da membrana, foram sugeridos e testados
experimentalmente, mas ambos estão agora muito desacreditados, e a
atenção desviou-se dos lipídios para as proteínas, sendo a correlação da
potência com a solubilidade lipídica explicada pela ligação das
moléculas do anestésico aos bolsões hidrofóbicos dentro de alvos
proteicos específicos na membrana.
EFEITOS NOS CANAIS IÔNICOS
Após os estudos iniciais que demonstraram que os anestésicos podem ligar-
se a diferentes proteínas, assim como a lipídios, foi descoberto que os
anestésicos alteram diferentes tipos de canais iônicos (Franks, 2008). Para a
maioria dos anestésicos, não existem antagonistas competitivos conhecidos;
portanto, é negado esse enfoque para identificar os locais de ação. Assim, o
principal critério para a identificação de possíveis mecanismos de ação dos
anestésicos gerais é que, para que um efeito celular seja relevante nas ações
anestésica ou analgésica desses agentes, ele precisa ocorrer em
concentrações terapeuticamente relevantes.
Canais iônicos alça cys operados por ligantes. Praticamente todos os
anestésicos (com exceção de ciclopropano, cetamina e xenônio)2
potencializam a ação do GABA sobre os receptores GABAA (Antkowiak e
Rudolph, 2016). Como descrito em detalhes no Capítulo 39, os receptores
GABAA são canais ativados por ligantes de Cl-, formados por até cinco subunidades (geralmente compreendendo duas α, duas β e uma subunidade
ou δ). Os anestésicos podem ligar-se aos bolsões hidrofóbicos dentro de diferentes subunidades do receptor GABA para atuar como moduladores
alostéricos positivos.
Figura 42.2 Local de ligação putativo do propofol na subunidade β do receptor
GABAA. Um modelo molecular que mostra a posição de ligação aproximada do propofol na interface entre o domínio transmembranar e o domínio extracelular da subunidade β. (Com base no registro inicial por Yip et al., 2013. Nat. Chem. Biol. 9, 715-720.)
▼ Mutações específicas na sequência de aminoácidos da subunidade α
inibem as ações dos anestésicos voláteis, mas não aquelas dos
anestésicos intravenosos, enquanto mutações da subunidade β inibem
tanto os anestésicos voláteis quanto os intravenosos (Franks, 2008). Isso
sugere que os anestésicos voláteis podem ligar-se em uma interface
entre as subunidades α e β (análogos aos benzodiazepínicos que se
ligam em uma interface entre as subunidades α e /δ; ver Capítulo 39),
enquanto os anestésicos intravenosos, como o propofol, podem ligar-se
somente à subunidade β (Figura 42.2). No entanto, experiências com
recurso de cromatografia de afinidade sugerem que o etomidato pode
ligar-se a resíduos aminoácidos em ambas as subunidades (α e β). Surge
um nível maior de complexidade, uma vez que existem subtipos
diferentes de cada subunidade (ver Capítulo 39). As composições
diferentes das subunidades dão origem a subtipos sutilmente diferentes
de receptores GABAA e estes podem estar envolvidos em diferentes
aspectos da ação anestésica. Os conjuntos de receptores GABAA na
sinapse apresentam propriedades cinéticas e farmacológicas diferentes
dos que estão distribuídos em outros locais da célula (receptores
extrassinápticos; ver Capítulo 39). Os receptores GABAA
extrassinápticos contêm subunidades α4 e α6, bem como a subunidade δ
e, aparentemente, os anestésicos apresentam maior efeito potencializado
por esses receptores GABA A extrassinápticos.
Os anestésicos gerais também alteram outros canais alça cys neuronais
operados por ligantes, como os ativados por glicina (ver Capítulo 39),
acetilcolina e 5-hidroxitriptamina (ver Capítulo 40). Suas ações nesses
canais são semelhantes às ações nos receptores GABA A mas ainda não está clara a importância dessas ações na anestesia geral.
Canais de K+ com domínio de dois poros. Pertencem à família de
“retaguarda” dos canais de K+ que modulam a excitabilidade neuronal. São
formações homoméricas ou heteroméricas de uma família de subunidades
estruturalmente relacionadas (Bayliss e Barrett, 2008). Os canais que contêm as subunidades TREK1, TREK2, TASK1, TASK3 ou TRESK (ver
Capítulo 4, Tabela 4.2) podem ser diretamente ativados por baixas
concentrações de anestésicos gasosos e voláteis, reduzindo, assim, a
excitabilidade da membrana (Franks, 2008). Isso pode contribuir para os
efeitos analgésicos, hipnóticos e imobilizantes desses agentes. Os canais de
K+ com dois poros não parecem ser afetados pelos anestésicos intravenosos.
Receptores NMDA.O glutamato, principal neurotransmissor excitatório
no SNC, ativa três principais classes de receptores ionotrópicos – AMPA,
cainato e NMDA (ver Capítulo 39). Os receptores NMDA são um
importante local de ação para os anestésicos como o óxido nitroso, o
xenônio e a cetamina, os quais atuam, por diferentes vias, para reduzir as
respostas mediadas pelos receptores NMDA. O xenônio parece inibir os
receptores NMDA por meio da competição com a glicina pelo seu ponto
regulatório nesse receptor, enquanto a cetamina bloqueia o poro do canal
(ver Capítulo 39). Outros anestésicos inalatórios podem também exercer
efeitos em outras proteínas, como o receptor GABAA.
Outros canais iônicos.Os anestésicos também podem desencadear
ações nos canais de K+ mediados por nucleotídios cíclicos e nos canais
K ATP. Alguns anestésicos gerais inibem certas subunidades dos canais de Na+ ativados por voltagem. A inibição dos canais de Na+ pré-sinápticos
pode aumentar a inibição da liberação do transmissor nas sinapses
excitatórias.
Pode ser demasiadamente simplista pensar que cada anestésico
apresenta somente um mecanismo de ação: os anestésicos diferem em suas
ações e afetam a função celular de diferentes maneiras, portanto, a
existência de mecanismo único, provavelmente, não é suficiente.
Revisões abrangentes sobre as ações celulares e moleculares dos
anestésicos gerais podem ser encontradas em Schüttler e Schwilden (2008).