Rang e Dale: Farmacologia
Antibióticos betalactâmicos e outros agentes que interferem na síntese da parede ou membrana celular bacteriana
Efeitos adversos.A deficiência de ácido fólico – e a consequente anemia
megaloblástica (ver Capítulo 26) – pode ser causada pela administração a
longo prazo de trimetoprima. Outros efeitos adversos incluem náuseas,
vômitos, alterações hematológicas e eritemas.
Agentes antimicrobianos que interferem na síntese ou na ação do folato
• As sulfonamidas são bacteriostáticas; interferem na síntese do folato e, em consequência,
também na síntese dos nucleotídios. Os efeitos adversos incluem cristalúria e
hipersensibilidade
• A trimetoprimaé bacteriostática. Atua por meio da inibição do folato
• O cotrimoxazolé uma combinação de trimetoprima e sulfametoxazol, que altera a
síntese dos nucleotídios bacterianos em duas fases de sua síntese
• A pirimetaminae o proguaniltambém são agentes antimalária (ver Capítulo 55).
ANTIBIÓTICOS BETALACTÂMICOS E OUTROS AGENTES QUE INTERFEREM NA SÍNTESE DA PAREDE OU MEMBRANA CELULAR BACTERIANA
PENICILINAS
Os notáveis efeitos antibacterianos da penicilina sistêmica nos seres
humanos ficaram claramente demonstrados em 1941.3 Uma pequena
quantidade de penicilina, extraída com bastante dificuldade de culturas
naturais nos laboratórios da Dunn School of Pathology em Oxford, foi
administrada a um policial muito doente, que sofria de septicemia e
múltiplos abscessos. Embora as sulfonamidas estivessem disponíveis, não teriam surtido efeito na presença de pus. Foram administradas injeções a
cada 3 horas. Toda a urina do paciente foi guardada e, diariamente, a
quantidade de penicilina excretada era extraída e reutilizada. Após 5 dias, o
paciente se recuperou e assistiu-se a uma nítida melhora dos abscessos.
Além disso, aparentemente sem efeitos tóxicos. Infelizmente, quando o
fornecimento de penicilina terminou, a condição do paciente foi se
degradando e ele morreu 1 mês depois.
As penicilinas, frequentemente combinadas com outros antibióticos,
mantêm importância crucial na quimioterapia antibacteriana, mas
infelizmente são destruídas por enzimas amidases e betalactamases
(penicilinases; Figura 52.3). Isso representa a base de um dos principais
tipos de resistência aos antibióticos.
■ Mecanismo de ação
Todos os antibióticos betalactâmicos interferem na síntese do
peptidoglicano (ver Capítulo 51; Figura 51.3). Depois de se fixarem às
proteínas de ligação à penicilina nas bactérias (podem existir sete ou mais
tipos em diferentes organismos), inibem as transpeptidases que cruzam as
cadeias peptídicas ligadas à estrutura do peptidoglicano.
A ação bactericida final é a inativação de um inibidor de enzimas
autolíticas na parede celular, provocando a lise da bactéria. Alguns
microrganismos, denominados “tolerantes”, contêm enzimas autolíticas
deficientes, razão pela qual não ocorre a lise em resposta ao fármaco. A
resistência à penicilina pode derivar de inúmeras causas e é discutida em
detalhes no Capítulo 51.
■ Tipos de penicilina e atividade antimicrobiana As primeiras penicilinas foram a benzilpenicilina (penicilina G) e
congêneres, incluindo a fenoximetilpenicilina (penicilina V). A
benzilpenicilina é ativa em uma grande variedade de microrganismos,
representando o fármaco de eleição em muitas infecções (ver boxe clínico).
As principais desvantagens são a má absorção pelo sistema digestório (o
que significa que tem de ser injetada) e sua suscetibilidade às
betalactamases.
As penicilinas semissintéticas, com diferentes cadeias laterais ligadas ao
núcleo de penicilina (em R 1, na Figura 52.3), incluem penicilinas resistentes
às betalactamases (p. ex., meticilina,4 flucloxacilina, temocilina) e
penicilinas de amplo espectro (p. ex., ampicilina, amoxicilina). As
penicilinas de amplo espectro (p. ex., ticarcilina, piperacilina) com
atividade contra Pseudomonas conseguiram superar o problema causado
por infecções graves decorrentes de P. aeruginosa. A amoxicilina e a
ticarcilina são, por vezes, combinadas com o ácido clavulânico, um
inibidor das betalactamases. Pivmecilinam é um profármaco do
mecilinam, que também apresenta amplo espectro de ação.
Figura 52.3 Estruturas básicas de quatro grupos de antibióticos betalactâmicos e
do ácido clavulânico. As estruturas ilustram o anel betalactâmico (referenciado como B; delineado em laranja) e os locais de ação das enzimas bacterianas que inativam esses antibióticos (A, anel de tiazolidina). São adicionados vários substituintes em R , R e R 1 23 para produzir agentes com diferentes propriedades. Nos carbapenêmicos, a configuração estereoquímica da parte do anel betalactâmico, aqui apresentado na cor laranja, é diferente da parte correspondente das moléculas de penicilina e cefalosporina; isso, provavelmente, é o que explica a resistência às betalactamases dos carbapenêmicos. Supõe-se que o anel betalactâmico do ácido clavulânico se ligue fortemente à betalactamase, ao mesmo tempo que protege outros betalactâmicos da ação da enzima.
Usos clínicos das penicilinas
• As penicilinas são administradas por via oral ou, no caso de infecções mais graves, por via
intravenosa e, com frequência, combinadas com outros antibióticos
• Estão reservadas a microrganismos sensíveis e podem (às vezes, é apropriado realizar um
teste individual de sensibilidade, dependendo das condições locais) incluir:
– Meningite bacteriana (p. ex., causada por Neisseria meningitidis, Streptococcus
pneumoniae): benzilpenicilina, doses altas por via intravenosa
– Infecções ósseas e articulares (p. ex., por Staphylococcus aureus): ucloxacilina
– Infecções da pele e dos tecidos moles (p. ex., por Streptococcus pyogenes ou S. aureus):
benzilpenicilina, ucloxacilina; mordidas de animais: amoxicilina + ácido
clavulânico
– Faringite (por S. pyogenes): fenoximetilpenicilina
– Otite média (os microrganismos normalmente incluem S. pyogenes, Haemophilus
in uenzae): amoxicilina
– Bronquite (infecções variadas comuns): amoxicilina
– Pneumonia: amoxicilina
– Infecções urinárias (p. ex., por Escherichia coli): amoxicilina
– Gonorreia: amoxicillina (combinada com probenecida)
– Sí lis: benzilpenicilina procaína
– Endocardite (p. ex., por Streptococcus viridans ou Enterococcus faecalis): doses altas por
via intravenosa de benzilpenicilina combinada, por vezes, com um aminoglicosídio
– Infecções por Pseudomonas aeruginosa: ticarcilina, piperacilina.
Essa lista não é completa. Por vezes, o tratamento com penicilinas inicia-se de forma empírica,
caso se acredite que o microrganismo potencialmente causador seja suscetível à penicilina,
enquanto se aguardam os resultados dos testes para identi car os microrganismos e
determinar sua suscetibilidade aos antibióticos.
▼ Aspectos farmacocinéticos.A absorção oral das penicilinas varia,
dependendo de sua estabilidade em meio ácido e de sua adsorção às
partículas alimentares no intestino. As penicilinas também podem ser
administradas por meio de injeção intravenosa. Também existem
compostos para injeções intramusculares, incluindo compostos de ação
prolongada como a benzilpenicilina benzatínica, que se revela útil no
tratamento de sífilis, uma vez que Treponema pallidum é um
microrganismo de desenvolvimento muito lento. Não se administra mais
benzilpenicilina por injeção via intratecal (historicamente usada para
tratar meningite), uma vez que pode causar convulsões.5
As penicilinas são amplamente distribuídas pelo corpo, penetrando nas
articulações; nas cavidades pleural e pericárdica; na bile, saliva e leite; e
através da placenta. Pelo fato de serem lipoinsolúveis, não penetram nas
células dos mamíferos e apenas atravessam a barreira hematencefálica
se as meninges estiverem inflamadas; nesse caso, podem atingir
concentrações terapeuticamente efetivas no LCR.
A eliminação da maior parte das penicilinas ocorre rápida e
majoritariamente nos rins, sendo 90% por meio de secreção tubular. A
meia-vida plasmática relativamente curta é um problema no uso clínico
da benzilpenicilina, mas, como a penicilina funciona ao impedir a
síntese da parede celular em microrganismos, a exposição intermitente e
não contínua pode ser uma vantagem.
Efeitos adversos.As penicilinas estão relativamente isentas de efeitos
tóxicos diretos (exceto as convulsões quando administradas por via