Palavra final

Nos últimos anos, a indústria farmacêutica atraiu muita publicidade

negativa, em parte merecidamente, com relação a preço dos fármacos e

lucros, não divulgação de dados adversos nos ensaios clínicos, relutância

em enfrentar problemas importantes de saúde global, tais como tuberculose

e malária, práticas agressivas de mercado e muito mais (Angell, 2004;

Goldacre, 2012). É necessário lembrar, no entanto, que, apesar de suas

falhas, a indústria foi responsável pela maioria dos avanços terapêuticos nos

últimos 50 anos, sem os quais os cuidados médicos teriam efetivamente

permanecido estagnados. A inovação não secou de forma alguma. Nos

últimos 5 anos, cerca de 30% dos fármacos recém-aprovados são do tipo

“primeiro em sua classe”, o que significa que eles atuam de novas maneiras

em alvos moleculares não abordados anteriormente – um amplo escopo

para farmacologistas do futuro.

 

REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR

Angell, M., 2004. The Truth About the Drug Companies. Random House, New York. (Um ataque

violento dirigido contra as práticas comerciais das companhias farmacêuticas)

Betz, U.A.K., 2005. How many genomics targets can a portfolio afford? Drug Discov. Today 10,

1057–1063. (Análise interessante – apesar do título estranho – de abordagens para a

identificação de alvos nos programas para a descoberta de fármacos)

Cutler, P., Voshol, H., 2015. Proteomics in pharmaceutical research and development. Proteomics

Clin. Appl. 9, 643–650. (Relata a história da proteômica e segue o seu desenvolvimento em uma

ferramenta útil – ou mesmo essencial – para a descoberta de medicamentos)

DiMasi, J.A., Grabowski, H.G., Hansen, R.W., 2016. Innovation in the pharmaceutical industry: new

estimates of R&D costs. J. Health Econ. 47, 20–33.

Evans, W.E., Relling, M.V., 2004. Moving towards individualised medicine with pharmacogenomics.

Nature 429, 464–468. (Bom artigo de revisão que discute a provável influência da

farmacogenômica sobre a terapia)

Friedman, L.M., Furberg, C.D., DeMets, D.L., 2010. Fundamentals of Clinical Trials, fourth ed.

Mosby, St Louis. (Livro clássico)

Goldacre, B., 2012. Bad Pharma. Fourth Estate, London. (Uma polêmica sincera, imperfeita em

alguns pontos, que expõe as más práticas na indústria)

Hill, R.G., Rang, H.P. (Eds.), 2013. Drug Discovery and Development, second ed. Elsevier,

Amsterdam. (Livro pequeno que descreve os princípios e as práticas da descoberta e

desenvolvimento de fármacos na era moderna)

Hüser, J. (Ed.), 2006. High Throughput Screening in Drug Discovery, vol. 35. Methods and

Principles in Drug Discovery. Wiley–VCH, Weinheim. (Livro abrangente que cobre todos os

aspectos dessa tecnologia)

Kramer, R., Cohen, D., 2004. Functional genomics to new drug targets. Nat. Rev. Drug Discov. 3,

965–972. (Descreve as várias abordagens para a descoberta de novos alvos farmacológicos,

começando pelos dados do genoma)

Kuepfer, L., Schuppert, A., 2016. Systems medicine in pharmaceutical research and development.

Methods Mol. Biol. 1386, 87–104. (Um pouco técnico e principalmente de interesse se quiser ir

mais a fundo no assunto)

Lindsay, M.A., 2003. Target discovery. Nat. Rev. Drug Discov. 2, 831–836. (Discussão bem

ponderada do uso de abordagens genômicas para a descoberta de novos alvos farmacológicos;

apresenta postura mais realista que muitos outros)

Munos, B., 2009. Lessons from 60 years of pharmaceutical innovation. Nat. Rev. Drug Discov. 8,

959–968. (Resumo informativo do atual status da indústria de descoberta de fármacos, deixando

claro que o modus operandi bem-sucedido no passado não é mais sustentável)

Santos, R., Ursu, O., Gaulton, A., et al., 2017. A comprehensive map of molecular drug targets. Nat.

Rev. Drug Discov. 16, 19–34. (Um estudo muito abrangente de fármacos e seus alvos. Uma mina

de dados úteis)

Revers, L., Furczon, E., 2010. An introduction to biologics and biosimilars. Part II: subsequent entry

biologics: biosame or biodifferent? Can. Pharm. J. 143, 184–191.

Walsh, G., 2003. Biopharmaceuticals, second ed. Wiley, Chichester. (Livro completo que trata de todos os aspectos da descoberta, do desenvolvimento e dos usos dos

biofármacos)

____________

1 Muitos fármacos comercializados com sucesso emergiram no passado exatamente desses projetos me-too: exemplos são os muitos fármacos bloqueadores dos adrenorreceptores β desenvolvidos na sequência do propranolol e os “triptanos” que se seguiram à introdução de sumatriptana no tratamento da enxaqueca. Melhoras muito sutis (p. ex., na farmacocinética ou efeitos adversos), juntamente com um marketing agressivo, provaram muitas vezes serem suficientes. No entanto, as barreiras para o registro estão diminuindo e, por isso, a ênfase desviou-se para o desenvolvimento de fármacos inovadores (de primeira classe) direcionados a novos alvos moleculares.

2 Testar até 100.000 compostos por dia é possível, e é conhecido como triagem de produção ultra-alta.

3 A farmacocinética é a forma por meio da qual o organismo altera o fármaco, enquanto a farmacodinâmica é como o fármaco altera o organismo.

4 As regras que irão governar a autorização de fármacos no Reino Unido “pós-Brexit”, quando este deixar a EMA da União Europeia, ainda não foram decididas.

5 O prolongamento do QT, um sinal de arritmias cardíacas potencialmente perigosas (ver Capítulo

22), é uma causa comum de falha no desenvolvimento inicial, e os reguladores exigem estudos extensos – dispendiosos – para testar esse risco. Atualmente, esses estudos são geralmente realizados em células que expressam o hERG (human Ether-à-go-go-Related Gene) que produz o canal de potássio K 11.1. Fármacos que inibem a atividade do canal hERG são rastreados por rotina, uma vez v

que isso implica efeito adverso de prolongamento do QT fatal.

6 Códigos semelhantes altamente detalhados precisam ser seguidos nos testes laboratoriais para determinar a segurança (Boa Prática Laboratorial; ver texto) e a manufatura do fármaco (Boa Prática na Manufatura).

7 Casos recentes importantes incluem: a retirada do rofecoxibe (um inibidor da ciclo-oxigenase 2; ver

Capítulo 27) quando se descobriu (em ensaios de fase III para uma nova indicação) que aumentava a

frequência de ataques cardíacos; e da cerivastatina (ver Capítulo 24), um fármaco redutor dos níveis de colesterol que se descobriu causar lesão muscular grave em alguns pacientes.

8 A grande toxicidade observada em voluntários humanos, em 2006, na fase I de testes do anticorpo

monoclonal TGN 1412 (ver Capítulo 5) mostrou que isso não era confiável e levou à restrição substancial dos padrões (e redução temporária do desenvolvimento dos biofármacos).

9 Essas estimativas de custo têm sido bastante questionadas pelos comentaristas (Angell, 2004), que discutem o fato de as companhias farmacêuticas superestimarem seus custos várias vezes para justificar os preços elevados dos fármacos.

10 Na verdade, as companhias gastam duas vezes mais com a propaganda e com a administração do que com pesquisa e desenvolvimento.

OceanofPDF.com

Uma mulher de 58 anos de idade consultou o seu médico para rever a sua medicação para a artrite, que já não é mais eficaz para os sintomas da doença.

 

Quais são os sintomas da artrite reumatoide?

A artrite reumatoide (AR) é uma condição inflamatória crônica que envolve

o edema das articulações, com dor e deformidade associada, o que afeta a

atividade e a mobilidade do paciente. A inflamação é centralizada

particularmente nas articulações, com proliferação do líquido sinovial e

erosão da cartilagem e do osso.

 

Quais são os principais tipos de células e mediadores inflamatórios envolvidos na progressão da doença?

A diferenciação de células T-helper 1 (Th1) provoca a ativação de

macrófagos, que liberam fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e interleucina

1 (IL-1), levando à regulação positiva de outros mediadores inflamatórios.

A ativação dos osteoclastos desencadeia a erosão e a reabsorção óssea,

exacerbando o dano articular.

Nos estágios iniciais da doença, os pacientes podem receber medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINE) para reduzir/controlar os sintomas. Descreva as ações terapêuticas desses fármacos. Como se relacionam com as suas ações farmacológicas? Por que esses agentes têm eficácia apenas limitada no controle dos sintomas da AR?

 

Anti-inflamatório: redução da liberação de prostaglandina mediada por ciclo-

oxigenase II (COX-2), resultando em redução da vasodilatação e do edema.

Antipirético: os AINE redefinem o “termostato” hipotalâmico, que é

desregulado pela liberação de prostaglandina (PG) mediada por IL-1.

Analgésico: os AINE diminuem a liberação de PG, o que sensibiliza os

nociceptores para mediadores inflamatórios, como a bradicinina.

 

A eficácia limitada dos AINE deve-se à falta de efeito direto sobre a

causa subjacente da doença, que é amplamente mediada por

citocinas/quimiocinas, migração de leucócitos, liberação de enzimas

lisossômicas e produção de radicais tóxicos de oxigênio, em vez de PG.

 

A AR é uma doença autoimune de etiologia incerta, envolvendo o reconhecimento do autoantígeno e a ativação crônica inadequada do sistema imunológico. Descreva resumidamente o papel do sistema inato e adaptativo no reconhecimento, resposta e progressão da doença.

As células e os mediadores do sistema imune inato são responsáveis pelo

componente inflamatório da doença. O movimento de neutrófilos e

monócitos do sangue para os tecidos e a liberação de mediadores pró-

inflamatórios, como a IL-1 e o TNF, são os principais responsáveis pela

condição.

A ativação de células T pela apresentação do autoantígeno e secreção de

IL-2 leva a uma resposta mediada pelas Th1 e células T citotóxicas (TC),

que aumenta ainda mais a atividade inflamatória dos macrófagos e causa dano tecidual, e a uma resposta Th2 que leva a ativação de células B e

produção de anticorpos autorreativos.

 

Após a falta de eficácia dos AINE em manter o controle dos sintomas da doença, a paciente iniciou a terapia com metotrexato. Descreva a justificativa para o uso desse agente na AR.

O metotrexato é um medicamento antirreumático modificador da doença

que resulta na melhora dos sintomas e na redução da atividade da doença,

tal como avaliado por diminuição no número de articulações edemaciadas,

níveis de dor e incapacidade. O metotrexato é um antagonista do ácido

fólico, com atividade citotóxica (dose mais alta) e imunossupressora (dose

menor). Foi originalmente desenvolvido como um agente anticancerígeno,

mas descobriu-se ser também eficaz na AR. Acredita-se que os efeitos

imunossupressores sejam mediados por aumento na adenosina circulante.

 

Muitos pacientes não respondem ao metotrexato em isolado e o controle efetivo da condição requer a coadministração de um glicocorticoide ou agente biofarmacêutico. Descreva a lógica para o uso de cada um dos seguintes no tratamento da AR, com referência ao seu alvo molecular e mecanismo de ação no enfraquecimento da resposta imune.

• Prednisolona

• Adalimumabe

• Abatacepte

• Rituximabe.

Prednisolona: um glicocorticoide que exerce efeitos antiinflamatórios por

meio da supressão da produção de IL-2 e proliferação clonal de células T.

Também diminui a transcrição de vários mediadores inflamatórios (p. ex.,

TNF-α e IL-1) por meio da inibição dos fatores de transcrição fator nuclear

de cadeia leve kappa de células B ativadas (NFκB) e proteína ativadora-1

(AP-1).

Adalimumabe: um anticorpo monoclonal humanizado que neutraliza o

excesso de TNF-α para prevenir seus efeitos inflamatórios.

Abatacepte: uma proteína de fusão que regula negativamente a ativação das

células T, bloqueando as moléculas de ativação coestimulatória.

Rituximabe: um anticorpo quimérico que ataca e causa lise, reduzindo, assim,

a ativação das células T e a produção de anticorpos (incluindo fator

reumatoide reduzido).

Um homem de 58 anos de idade foi levado para o hospital com suspeita de infarto agudo do miocárdio (IAM).

 

Qual é a causa do IAM?

A oclusão de uma artéria coronária por um trombo (coágulo de sangue in

vivo), que resulta em diminuição no suprimento de oxigênio para o tecido

cardíaco.

 

Que condição, muitas vezes assintomática, pode ter levado ao IAM? Descreva resumidamente o processo pelo qual este pode ter ocorrido e os principais mediadores envolvidos.

Doença ateromatosa levando à ruptura de uma placa ateromatosa.

A doença ateromatosa é preestabelecida por disfunção endotelial, com

diminuição da produção de óxido nítrico (NO). A lesão endotelial leva à

expressão de moléculas de adesão e fixação de monócitos. O colesterol da

lipoproteína de baixa densidade (LDL) é transportado para a parede do vaso

e oxidado pelos radicais livres de monócitos. O oxyLDL é absorvido pelos receptores scavenger de macrófagos, resultando em ativação celular e

liberação de mediadores pró-inflamatórios. O acúmulo subendotelial de

“células espumosas” de macrófagos e células T produz estrias de gordura.

A liberação de citocinas e fatores de crescimento por células ativadas e

plaquetas causa a deposição de componentes do tecido conjuntivo e a

formação de uma capa fibrosa sobrepondo a placa. A subsequente ruptura

da placa pode levar à formação de um trombo (envolvendo agregação

plaquetária e ativação da trombina do fibrinogênio em fibrina), que viaja

através das artérias até as arteríolas coronárias menores, em que causa a

oclusão.

 

Quais fatores de risco podem ter contribuído para essa condição?

Os fatores de risco modificáveis são hipertensão, dislipidemia (razão

LDL:lipoproteína de alta densidade [HDL] elevada) e tabagismo.

 

Como pode o IAM ser clinicamente diagnosticado?

Por níveis circulantes elevados de troponina.

 

Se não tratado, quais alterações celulares ocorreriam e que efeito isso teria na função cardíaca?

A morte celular ocorreria por meio de uma combinação de necrose e

apoptose.

A necrose envolve diminuição da atividade do trifosfato de adenosina

(ATP) e da bomba de íons e aumento do cálcio intracelular, causando

ativação da protease e lesão na membrana. Isso pode levar a arritmias e

diminuição da eficácia cardíaca, o que pode resultar em insuficiência

cardíaca completa e morte.

A apoptose (ver Capítulo 6) é mediada via fator de necrose tumoral-α

(TNF-α, ativação de protease relacionada com enzima conversora de interleucina-1 (ICE), inativação da poli-[ADP-ribose]-polimerase (PARP) e

fragmentação de DNA. A apoptose pode ser um mecanismo protetor para

sacrificar alguns miócitos na esperança de prevenir arritmias induzidas por

necrose.

 

Qual seria o objetivo terapêutico primário no tratamento deste paciente e como isso pode ser alcançado? (Considere as abordagens físicas e farmacológicas e, quando relevante, sugira agentes apropriados e seus mecanismos farmacológicos.)

A reabertura da artéria ocluída é de fundamental importância para evitar

danos isquêmicos irreversíveis.

Isso pode ser conseguido por angioplastia – um cateter com balão

inflável na ponta revestido com um antagonista da glicoproteína IIb/IIIa

para prevenir a reoclusão. Os antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa, como o

abciximabe, um híbrido de murino-humano do fragmento Fab, inibem todos

os estágios da agregação plaquetária e são administrados por via

intravenosa (IV) como adjuvantes à terapia com ácido acetilsalicílico e

heparina na angioplastia.

Se necessário, o vaso pode ser mantido aberto pela colocação de um

stent.

Alternativamente, agentes trombolíticos, antiplaquetários e

antitrombóticos podem ser usados para dissolver o trombo, abrir a artéria e

prevenir a reoclusão.

Agentes trombolíticos, por exemplo, estreptoquinase e

alteplase/reteplase.

A estreptoquinase, extraída de culturas de estreptococos, é uma proteína

ativadora do plasminogênio que resulta na dissolução do trombo, mas sua

utilização é limitada pela presença/formação de anticorpos.

Alteplase e reteplase são ativadores do plasminogênio tecidual

recombinante (tPA) e mostram alguma seletividade de “coágulo”. A reteplase tem meia-vida mais longa e pode ser administrada como uma

injeção em bolus em pacientes com IAM para os quais a angioplastia não é

uma opção disponível ou viável.

Agentes antiplaquetários, por exemplo, ácido acetilsalicílico e

clopidogrel.

O ácido acetilsalicílico inibe a agregação plaquetária por acetilação

irreversível da ciclo-oxigenase I (COX-1), levando a uma inibição da

síntese de tromboxano (TX)A 2. No IAM agudo, é iniciada com uma dose única para obter rápida inibição, seguida por pequenas doses regulares de

manutenção.

O clopidogrel é um antagonista da adenosina (P2Y 12) que inibe a agregação plaquetária mediada pelo difosfato de adenosina (ADP), por

meio inibição irreversível de seu receptor. É administrado por via oral em

doses altas de ataque, seguidas de menor dose de manutenção. É um

profármaco e é metabolizado na forma ativa no fígado. Demonstrou ser

levemente mais eficaz que o ácido acetilsalicílico na prevenção do dano

isquêmico após o IAM, mas é com frequência reservado para pacientes

intolerantes ao ácido acetilsalicílico. O tratamento combinado demonstrou

reduzir a mortalidade.

Agentes antitrombóticos, por exemplo, heparina. A heparina é um

anticoagulante geralmente administrado de forma aguda como uma injeção

IV em bolus, seguida por uma infusão constante para diminuir a

probabilidade de formação de trombos adicionais e reoclusão. Funciona

ligando-se à antitrombina III e aumentando a afinidade desta pela trombina,

inibindo, assim, sua atividade coagulante.

 

Quais outros agentes podem ser prescritos para manter a função cardíaca quando o paciente está estável?

Antagonistas β-adrenorreceptores, por exemplo, metoprolol, para reduzir o

trabalho cardíaco e, portanto, os requisitos metabólicos do coração.

Os inibidores da enzima conversora da angiotensina e os antagonistas

dos receptores da angiotensina II também podem ser benéficos na redução

do trabalho cardíaco e na melhora da sobrevida.

 

A prevenção de um IAM é obviamente de maior benefício. Quais agentes profiláticos podem ser prescritos para pacientes com risco identificado de IAM devido à doença aterosclerótica sintomática?

Estatinas para reduzir as LDL plasmáticas por meio da inibição da redutase

da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA).

Um homem de 50 anos de idade visita o seu médico e relata episódios de falta de ar, sibilos e tosse leve. Isso já tinha acontecido uma vez anteriormente, há alguns meses, mas as queixas resolveram-se espontaneamente e ele não procurou orientação. No entanto, os sintomas pioraram nas últimas semanas e parecem agravar-se devido ao tempo frio. Conversando com o paciente, ele admite ser fumante ocasional, mas diz também realizar exercício regularmente. Não apresenta história prévia de problemas respiratórios, embora outros membros da família sofram de febre do feno.

 

Quais são os dois principais diagnósticos possíveis para a condição do paciente e como eles podem ser distinguidos?

Asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

As duas condições têm vários sintomas sobrepostos e os pacientes

podem apresentar elementos de ambos.

Os principais critérios utilizados para o diagnóstico são geralmente

espirometria (volume expiratório forçado [VEF]) e resposta ao tratamento com broncodilatador, que geralmente é melhor em pacientes com asma. O

diagnóstico completo pode só ser possível após um período de tratamento

para avaliar a reversibilidade da broncoconstrição e a natureza intermitente

versus progressiva da condição.

 

Quais testes iniciais e regime de tratamento seriam prescritos para o paciente? Qual é o mecanismo de ação desse agente?

Espirometria para avaliar a capacidade respiratória na forma de VEF e a

taxa do pico de fluxo expiratório (PFE).

Broncodilatador de ação curta, por exemplo, salbutamol, administrado

por inalação, conforme necessário.

Os β2-agonistas causam broncodilatação pela ligação dos

adrenorreceptores β 2 ao músculo liso bronquial.

 

O paciente retorna ao médico 2 semanas depois e relata que, embora a medicação tenha proporcionado algum alívio, ele ainda apresenta episódios de sibilos e necessidade de utilizar o inalador várias vezes durante o dia e especialmente à noite. Relacionando a sua resposta com a fisiopatologia da condição, por que os sintomas do paciente podem piorar à noite?

Isso reflete os dois estágios de uma resposta asmática – a fase

imediata/precoce devido ao espasmo do músculo liso brônquico causado

pela liberação de mediadores inflamatórios agudos. A exacerbação noturna

pode dever-se à resposta de fase tardia causada pelo influxo de eosinófilos

liberando leucotrienos, interleucinas e proteínas tóxicas, que danificam

ainda mais o epitélio, levando à exposição de receptores irritantes e fibras C

sensitivas. A liberação adicional de fatores de crescimento pode resultar em

hipertrofia e hiperplasia do músculo liso.

 

À luz da história familiar de alergia do paciente, mais testes são realizados para avaliar os níveis de mediadores inflamatórios. Quais diferenças podem ser observadas em pacientes com condições alérgicas/ atópicasversus não alérgicas/não atópicas?

A asma alérgica desencadeia a produção de IgE específica para alergênios,

causando degranulação de mastócitos e liberação de histamina e leucotrieno

B4, o que exacerba a broncoconstrição.

 

Que outras terapias podem ser prescritas para o paciente para controlar melhor a condição?

Corticosteroide inalatório regular, por exemplo, beclometasona.

Agonista β de longa ação regular, por exemplo, salmeterol administrado

regularmente 2 vezes/dia.

Se alérgico, anti-IgE omalizumabe, administrado por via intravenosa

(IV).

 

Quais são os riscos para o paciente se a patologia não for controlada adequadamente? Como isso seria tratado?

Asma aguda grave: estado asmático.

Reação aguda grave que requer hospitalização: o tratamento inclui

oxigenoterapia, inalação de salbutamol nebulizado e hidrocortisona IV mais

prednisona oral, com outros agentes broncodilatadores, conforme

necessário. Monitoramento regular do efluxo respiratório.

 

Que conselho adicional pode ser oferecido ao paciente?

Parar de fumar.

Receber uma vacina anual contra a gripe para reduzir a probabilidade de

infecção, que pode exacerbar a asma.

Uma senhora idosa visita o seu médico para revisão de sua patologia médica atual e monitoramento da eficácia da medicação. Ela relatou pela primeira vez sintomas de poliúria e polidipsia.

 

Ao observar a paciente, verificou-se excesso de peso, e após conversa que revelou sedentarismo com consumo moderado de álcool, o médico realizou várias avaliações e um exame de sangue.

Os resultados dos exames revelaram:

• Altura: 1,58 m

• Peso: 80 kg

• Pressão arterial: 160/90 mmHg

• Nível de glicose no sangue em jejum: 14,5 mmol/l. • Colesterol: 5,8 mmol/l.

Comente os resultados e sugira a explicação mais provável para os sintomas da paciente.

O índice de massa corporal (IMC) é > 30, portanto, a paciente é obesa,

hipertensa, hipercolesterolêmica e hiperglicêmica – tais sintomas, juntamente com a poliúria e a polidipsia, indicam a presença de síndrome

metabólica e diabetes melito tipo 2.

 

Qual é a compreensão atual da causa genética e fisiopatológica subjacente a essa condição?

Resistência à insulina e secreção de insulina deficiente.

Fatores genéticos potenciais que contribuem para a predisposição à

obesidade.

Desequilíbrio de hormônios segregados que regulam a ingestão de

alimentos e saciedade, por exemplo, leptina e grelina.

 

Descreva o mecanismo farmacológico pelo qual um aumento na glicose no sangue estimula a secreção de insulina.

A glicose entra nas células B pelo transportador Glut2 e é metabolizada

pela glicoquinase. Isso resulta em aumento no trifosfato de adenosina (ATP)

que bloqueia os canais KATP, causando despolarização. Isso abre os canais de cálcio dependentes de voltagem, levando ao influxo de Ca2+,

desencadeando a secreção de insulina.

 

Descreva a via de sinalização e os mecanismos reguladores a jusante do receptor de insulina.

A ligação da insulina ao seu receptor resulta na ativação da subunidade β da

tirosinoquinase e no recrutamento e fosforilação das proteínas de

sinalização do substrato do receptor de insulina. Isso conduz ao

recrutamento de fosfatidilinositol 3-quinase por intermédio de seus

domínios SH2, provocando o deslocamento dos transportadores de Glut4 do

aparelho de Golgi para a membrana plasmática. Os efeitos a longo prazo da

insulina envolvem a via de sinalização da Ras-MAP quinase e a ativação da

transcrição gênica, levando à expressão de genes envolvidos no crescimento

e metabolismo celular.

A ativação da proteína fosfatase 1 regula negativamente a via por

desfosforilação do receptor e das proteínas do substrato receptor de insulina

(IRS).

 

De que maneira a patologia pode ser modelada em um animal de laboratório para permitir a investigação de novos tratamentos?

Camundongos knockout IRS-2 desenvolvem diabetes evidente, implicando

este gene como um candidato para diabetes melito tipo 2 humano, e, como

tal, este seria um bom modelo para investigação de novos agentes

terapêuticos potenciais.

 

Quais são os riscos agudos e a longo prazo para a paciente se a patologia não for tratada?

Agudos: síndrome hiperglicêmica hiperosmolar não cetótica; cetoacidose.

Longo prazo: perda de massa muscular; efeitos vasculares: doença

macrovascular e microangiopatia; neuropatia diabética; hipertensão;

insuficiência renal.

 

Quais intervenções iniciais não farmacológicas seriam aconselhadas para reduzir esses riscos?

Dieta reduzida: perda de peso

Diminuição do consumo de álcool

Aumento do exercício

Suplementação com orlistate para diminuir o metabolismo e a absorção

de gordura.

 

Apesar do sucesso inicial, a observação seguinte revelou pouca mudança nos resultados analíticos da paciente.

 

Quais intervenções farmacológicas podem ser prescritas para ajudar no controle da patologia e qual é o motivo para o uso desses agentes?

A paciente pode iniciar o tratamento com agentes hipoglicemiantes orais,

tais como biguanidas ou sulfonilureias. As biguanidas resultam em redução

da gliconeogênese hepática, aumento da captação de glicose e de sua

utilização. As sulfonilureias estimulam a secreção de insulina nas células β.

 

Qual desses agentes pode ser considerado o fármaco de escolha para esta paciente? Justifique sua resposta

Metformina.

O tratamento com sulfonilureias acarreta maior risco de hipoglicemia e

pode levar a aumento de peso e a maior risco de efeitos adversos

cardiovasculares.

 

Em quais pacientes este agente estaria contraindicado?

Pacientes com insuficiência renal ou hepática, hipoxia, doença pulmonar

grave ou choque, em virtude do aumento do risco de acidose láctica.

Um homem de 72 anos de idade visita o seu médico acompanhado pela esposa, que se preocupa com sua memória e mobilidade. Ela relata que ele tem apresentado muitos esquecimentos e parece estar desconfortável com relação a tarefas de rotina. Também parece ter menos mobilidade, com dificuldade para se levantar da cama ou cadeira, apresenta marcha arrastada ao andar e tendência para cair.

 

Que condição pode estar causando o declínio cognitivo? Quais alterações neurológicas e microscópicas podem ser responsáveis por isso?

Doença de Alzheimer.

Perda de neurônios colinérgicos no hipocampo e no córtex frontal.

Presença de placas Aβ amiloides e de emaranhados neurofibrilares Tau.

A natureza familiar do desenvolvimento desta doença levou à identificação de certos fatores de risco genéticos predisponentes. Descreva brevemente a consequência de genes alterados na patogênese da condição.

Mutações genéticas na proteína precursora amiloide (APP) resultam na

superprodução do segmento Aβ42 pela clivagem da γ-secretase da APP.

Este fragmento mostra tendência maior para formar placas amiloides.

Mutações em outras proteínas envolvidas na via, como as pressenilinas,

podem aumentar a atividade da γ-secretase, resultando em mais Aβ42.

Aβ também aumenta a fosforilação da Tau por meio da ativação da

glicogênio sintase quinase 3β (GSK-3β) e da quinase 5 dependente de

ciclina (CDK5).

Qual condição pode estar afetando a mobilidade do paciente? Quais alterações neurológicas e moleculares podem ser responsáveis por isso?

Doença de Parkinson.

Perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra e degeneração

no núcleo estriado.

Várias doenças neurodegenerativas estão associadas à agregação de α-

sinucleína (corpos de Lewy). As alterações genéticas, incluindo a

duplicação de genes, resultam em mudança conformacional nas folhas β e

na formação de placas amiloides.

Os mecanismos exatos que ligam a perda neurológica e as alterações moleculares são desconhecidos, mas parecem envolver excitotoxicidade, disfunção mitocondrial, estresse oxidativo, inflamação e apoptose. Descreva brevemente esses processos.

A excitotoxicidade é causada pelo excesso de sinalização do glutamato

secundário à sobrecarga de cálcio. O glutamato, mesmo em doses baixas, é

neurotóxico se não for controlado adequadamente. A liberação de

glutamato regula o cálcio e é regulada por este, em um mecanismo de

feedback complexo.

Os níveis de cálcio são normalmente mantidos sob controle pelas mitocôndrias, retículo endoplasmático e bombas de efluxo de cálcio. No entanto, o excesso de cálcio pode levar à disfunção mitocondrial e a umfeed back positivo sobre a liberação de glutamato, elevando ainda mais o cálcio e potencializando a neurotoxicidade.

A disfunção mitocondrial é vista como um fator importante em muitas

doenças neurodegenerativas e pode ser devido a mutações hereditárias ou acumuladas em enzimas na cadeia respiratória mitocondrial. Danos às

mitocôndrias podem desencadear a apoptose.

O estresse oxidativo é a produção excessiva de espécies reativas de

oxigênio que danificam as células, o que pode dever-se à disfunção

mitocondrial. Pode levar à inflamação.

A inflamação é frequentemente observada em condições

neurodegenerativas e está associada à morte celular necrótica causada por

sobrecarga de cálcio e liberação de conteúdo celular no ambiente local. A

redução do componente inflamatório da doença é um objetivo secundário

no tratamento atual.

A apoptose é um mecanismo controlado de morte celular que,

diferentemente da necrose, não leva à liberação de mediadores prejudiciais

que resultam em inflamação. A apoptose pode ser desencadeada por vias

receptoras ou mitocondriais e resulta na ativação de caspases, causando

fragmentação do DNA e clivagem proteolítica. A prevenção da apoptose

neural é um alvo para futuras terapias.

Quais seriam os agentes de primeira linha de escolha para cada uma das condições? Justifique a sua escolha e as limitações da terapia.

Doença de Alzheimer: declínio cognitivo. É tratado com anticolinesterases,

como donepezila e rivastigmina, visando prolongar a duração de ação da

acetilcolina. No entanto, elas têm eficácia limitada na melhora da função

cognitiva e não interrompem a progressão da doença. Podem ser

administradas em combinação com um inibidor da N-metil-D-aspartato

(NMDA), a memantina, para reduzir a excitotoxicidade.

Doença de Parkinson: implicação do movimento. É tratada com levodopa,

frequentemente administrada em combinação com carbidopa e entacapona,

a fim de aumentar os níveis de dopamina no sistema nervoso central (SNC).

No entanto, a eficácia da terapia diminui à medida que a doença progride, possivelmente em decorrência da perda de neurônios dopaminérgicos para

converter a levodopa em dopamina.

Qual é a complicação de combinar os tratamentos neste paciente?

Os receptores muscarínicos da acetilcolina exercem efeito inibitório sobre

os neurônios dopaminérgicos; portanto, as anticolinesterases utilizadas para

promover a função cognitiva antagonizam a eficácia da levodopa.

Que área de pesquisa em desenvolvimento pode oferecer novo potencial terapêutico para o tratamento de doenças neurodegenerativas no futuro?

Terapias baseadas em células estaminais – aproveitando a capacidade

inerente dos progenitores neuronais para formar novos neurônios.

Um menino de 14 anos de idade dá entrada no hospital após um episódio na escola durante o qual foi observada uma crise convulsiva. Durante a convulsão, que durou cerca de 7 minutos, o menino perdeu a consciência e observou-se um violento movimento sincronizado.

 

Já no hospital, o menino apresentou outro episódio. O registro do eletroencefalograma (EEG) realizado durante a crise revelou atividade contínua generalizada de alta frequência, seguida por um período de descarga intermitente. Qual é a classificação mais provável deste tipo de epilepsia?

Convulsão tônico-clônica (grande mal).

Qual é a hipótese atual proposta para a anormalidade neuronal que leva a um episódio epiléptico?

Os mecanismos reais são mal compreendidos, mas resultam da facilitação

da transmissão excitatória ou da redução da transmissão inibitória. Uma

rápida despolarização (desvio despolarizante paroxístico) ocorre nos neurônios iniciais, resultando em uma explosão de potenciais de ação,

provavelmente devido à liberação exagerada e prolongada de

neurotransmissores.

O tratamento efetivo para a doença é drasticamente limitado pela falta de compreensão da etiologia e pelas alterações patológicas que ocorrem. Para melhorar a nossa compreensão da doença, muitos modelos animais foram estabelecidos, permitindo o monitoramento e a detecção de alterações neurológicas, bem como o desenvolvimento e a triagem de novos compostos terapêuticos. Descreva dois mecanismos diferentes para induzir convulsões espontâneas em um modelo animal.

Induzido por fármacos

A administração de cristais de penicilina causa convulsões focais por

interferir na transmissão inibitória.

O pentilenotetrazol, um medicamento convulsivante, fornece um

modelo eficaz para a investigação de crises de ausência.

Uma única injeção de ácido caínico no núcleo amigdaloide de um rato

precipita convulsões espontâneas.

Induzido eletricamente

Tais modelos são usados para ausência e ataques focais. O modelo de

kindling, utilizando estimulação de baixa intensidade, irá eventualmente

levar a convulsões espontâneas.

Uma variedade de agentes terapêuticos foi desenvolvida para neutralizar os sintomas da epilepsia, em vez de abordar a causa subjacente. Embora muitos sejam eficazes em uma grande porcentagem de pacientes, a necessidade de tomar os medicamentos continuamente significa que o manejo dos efeitos adversos é importante para a qualidade de vida e a adesão do paciente. Três agentes comumente utilizados são: carbamazepina, valproato e lamotrigina. Compare o mecanismo de ação dos três agentes e racionalize seu uso no tratamento da epilepsia.

A carbamazepina afeta a excitabilidade da membrana, bloqueando os canais

de sódio dependentes de voltagem, responsáveis pela geração do potencial

de ação. Demonstra dependência de uso e, portanto, preferencialmente

bloqueia a excitação de células que estão disparando repetidamente. Mostra

seletividade para os canais de sódio no estado inativo, impedindo o seu

retorno ao estado de repouso e reduzindo aqueles disponíveis para gerar

potenciais de ação.

O valproato funciona por vários mecanismos e, embora os parâmetros

individuais possam ser menos afetados do que por outros agentes, pode ser

a combinação desses fatores que contribui para sua eficácia geral. Aumenta

o conteúdo de ácido gama-aminobutírico (GABA) e é um inibidor fraco das

enzimas que metabolizam o GABA. Pode aumentar a atividade pós-

sináptica do GABA e inibe os canais de sódio e cálcio do tipo T.

A lamotrigina tem efeitos farmacológicos semelhantes aos da

carbamazepina, afetando a excitabilidade da membrana, bloqueando os

canais de sódio dependentes de voltagem, responsáveis pela geração do

potencial de ação. No entanto, também inibe a liberação de glutamato e

pode ter efeitos adicionais nos canais de cálcio. Apresenta perfil terapêutico

mais amplo do que muitos dos compostos anteriores, com eficácia

significativa contra as crises de ausência.

Qual desses agentes é provavelmente o primeiro fármaco de escolha para o tratamento do paciente?

O valproato pode ser o primeiro fármaco de escolha devido a baixa

toxicidade e ausência de efeitos como sedação e tonturas.

Por que não seria apropriado tratar o paciente com uma combinação de valproato e fenitoína?

Embora ambos os agentes sejam benéficos no tratamento de convulsões

tônico-clônicas, tanto um como o outro competem pela ligação às proteínas plasmáticas. O deslocamento da fenitoína pelo valproato pode levar ao

aumento da concentração livre, mas também aumenta potencialmente a

depuração hepática; portanto, a dose e o efeito terapêutico geral seriam

difíceis de avaliar.

Uma mulher de 68 anos de idade visita o seu médico, preocupada com um nódulo que encontrou no seio. A paciente é enviada para um exame para verificar a natureza da condição e diagnosticá-la.

 

Quais fatores diagnósticos distinguem um crescimento maligno de um crescimento benigno?

Proliferação descontrolada: as células cancerígenas não proliferam

necessariamente mais depressa do que as células normais, mas escaparam

aos mecanismos reguladores que normalmente controlam a divisão celular.

Morfologia desdiferenciada: perda de organelas intracelulares e perda de

função celular especializada.

Invasividade: capacidade de superar a inibição de contato, espalhada no

tecido circundante.

Metástase: capacidade de se espalhar pelo corpo e recolonizar-se em locais

secundários.

Defina as duas principais categorias de mudança genética que predispõem à carcinogênese e o seu papel na progressão da doença. Dê um exemplo de cada, relevante para o desenvolvimento do câncer de mama.

Os proto-oncogenes são genes que normalmente promovem o crescimento e

a sobrevivência das células, mas são altamente regulados. Eles podem ser

convertidos em oncogenes por uma mutação dominante de ganho de

função, levando a uma alteração maligna – um exemplo relevante para o

câncer de mama é a tirosinoquinase citoplasmática c-src. O receptor do

fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) também pode ser

expresso em excesso nos cânceres de mama, levando ao aumento do

crescimento das células da mama.

Os genes supressores de tumor funcionam para suprimir o crescimento

do tumor e promover a reparação do DNA ou a apoptose para proteger a

célula. A perda de função ou expressão de proteínas supressoras de tumor

pode levar ao acúmulo de mutações. Um exemplo relevante para o câncer

de mama é a herança da cópia defeituosa do gene BRCA1 ou BRCA2

envolvido na reparação do DNA.

Defina o mecanismo pelo qual a metástase ocorre e os tecidos em que crescimentos secundários são mais prováveis de ocorrer.

A metástase ocorre pela separação das células do tumor primário e o seu

transporte pelos tecidos e pela corrente sanguínea, facilitado pela expressão

de metaloproteinases de matriz (MMP) para digerir a matriz extracelular

(MEC). A metástase de tumores mamários é frequentemente encontrada no

pulmão, nos ossos e no cérebro devido à expressão de CXCR4 nesses

tecidos, que se liga a receptores nas células da mama e facilita o acúmulo

nesses locais.

Os regimes de tratamento são adaptados de acordo com o perfil do câncer para apresentar mutações e responsividade das células tumorais a fatores de crescimento específicos.

Os agentes comumente usados no tratamento do câncer de mama incluem: • Ciclofosfamida

• Docetaxel

• Tamoxifeno

• Anastrozol

• Trastuzumabe.

Para cada agente, determine as razões para o seu uso e o seu mecanismo de ação na redução do crescimento do tumor.

Ciclofosfamida: agente alquilante que induz a quebra da cadeia de DNA.

Docetaxel: derivado de plantas que bloqueia a despolimerização de

microtúbulos e inibe Bcl-2.

Tamoxifeno: agente modulador do receptor de estrógeno que bloqueia a

ativação estrogênica do receptor.

Anastrozol: inibidor da aromatase que bloqueia a produção de estrógeno.

Trastuzumabe: anticorpo monoclonal que bloqueia a ativação do receptor

HER2.

Quais os principais efeitos colaterais que a paciente pode ter como resultado da quimioterapia?

Que terapias adicionais podem ser coadministradas para reduzir alguns desses sintomas?

Toxicidade da medula óssea (mielossupressão)/ aumento do risco de

infecção

Perda de cabelo

Danos ao trato gastrintestinal

Náuseas e vômito.

Para reduzir náuseas e vômitos associados a quimioterapia, pode-se

coadministrar aos pacientes um antagonista da 5-hidroxitriptamina (5-HT)3, como a ondansetrona. A metoclopramida administrada por via intravenosa,

muitas vezes com dexametasona, também pode aliviar as náuseas.

Para neutralizar a mielossupressão, muitas vezes, a medula óssea é

removida antes da quimioterapia, limpa de células cancerosas e substituída

após o tratamento. O molgramostim é frequentemente administrado para

aumentar a população de células estaminais antes da coleta da medula.

OceanofPDF.com

2.1 TEMA

O conhecimento dos mecanismos envolvidos nas interações fármaco-receptor é fundamental para a farmacologia.

QUESTÃO

Para ser um fármaco efetivo, uma substância precisa:

RESPOSTA

 

Opções

A. Ligar-se a um alvo proteico

B. Ligar-se ao sítio alostérico na molécula-alvo

C. Obter distribuição uniforme por todo o corpo

D. Ligar-se a um alvo farmacológico com alta especificidade

E. Obedecer à lei de ação das massas, formando um complexo fármaco-

receptor irreversível

Justificativa

A: Embora os alvos proteicos sejam, em sua maioria, proteínas (p. ex.,

receptores, enzimas, canais iônicos), alguns são direcionados para

outras moléculas biológicas, como o DNA.

B: A maioria dos fármacos interage com o sítio do agonista endógeno

(ortostérico), porém alguns fármacos podem se ligar a um sítio

alternativo (alostérico) no receptor, que pode influenciar a ligação do

agonista.

C: Em geral, para exercer um efeito farmacológico, as moléculas do

fármaco precisam se ligar a constituintes específicos de células e tecidos

e, portanto, devem apresentar uma distribuição não uniforme.

D:

E: A lei de ação das massas estabelece que a interação fármaco-receptor é

reversível, de modo que nenhum dos componentes do complexo é

alterado pela interação.

Resposta correta com explicação

D. Ligar-se a um alvo farmacológico com alta especificidade.

Para ser efetivo, o fármaco precisa se ligar apenas ao alvo de interesse,

de modo a minimizar os efeitos colaterais (“fora do alvo”) indesejáveis.

 

2.2 TEMA

Os fármacos caracterizam-se pelo efeito farmacológico que exercem sobre constituintes celulares.

QUESTÃO

O fator fundamental que diferencia agonistas, antagonistas e agonista parcial é:

RESPOSTA

 

Opções

A. Especificidade

B. Eficácia

C. Potência

D. Afinidade

E. Ocupação do receptor

Justificativa

A: O grau de especificidade do fármaco tem por finalidade comparar o

receptor com outros tipos de receptores. Os fármacos podem ter alta

especificidade, independentemente de seu efeito farmacológico.

B:

C: Refere-se à extensão da ocupação do receptor necessária para produzir

uma resposta completa. Tanto os agonistas quanto os antagonistas

podem ter alta potência.

D: Refere-se ao grau com que um fármaco se liga (firmemente) ao

receptor. Como essa característica não está relacionada com uma

resposta funcional, tanto os agonistas parciais quanto os antagonistas

podem se ligar com alta afinidade.

E: A proporção de receptores ocupados por determinada dose do fármaco.

Os agentes que se ligam com alta afinidade frequentemente apresentam

uma alta ocupação de seus receptores, porém isso não se relaciona com

uma resposta funcional.

Resposta correta com explicação

B. Eficácia.

A eficácia refere-se à capacidade de um fármaco de produzir uma

resposta tecidual funcional. Os agonistas apresentam alta eficácia, os

antagonistas não têm nenhuma eficácia e os agonistas parciais exibem

eficácia reduzida.

 

2.3 TEMA

As curvas de concentração-efeito possibilitam a visualização da resposta biológica produzida por determinada concentração de um fármaco.

QUESTÃO

Qual das seguintes afirmativas sobre a interpretação de uma curva de concentração-efeito é incorreta?

RESPOSTA

 

Opções

A. Pode ser utilizada para avaliar a ligação do fármaco a receptores de

reserva

B. Pode ser utilizada para estimar a degradação enzimática do agonista

C. A concentração necessária para produzir 50% da resposta máxima

(EC50) possibilita a comparação entre diferentes fármacos

D. É utilizada para avaliar a resposta máxima in vitro

E. A resposta observada é diretamente proporcional à ocupação do

receptor

Justificativa

A: Os receptores de reserva são aqueles que não são ligados pelo fármaco

se não houver necessidade de ocupação total para alcançar um efeito

máximo.

B: Trata-se de uma possível limitação do ensaio, que afetaria a

concentração verdadeira do fármaco no receptor, mas que não pode ser

estimada a partir do gráfico.

C: A EC50 pode fornecer uma medida comparativa quantitativa da potência

do fármaco para fármacos com efeitos qualitativamente semelhantes.

D: As curvas de concentração-efeito possibilitam a avaliação do efeito

máximo in vitro e a concentração necessária para produzir 50% da C: Um agonista inverso irá resultar na resposta oposta ao agonista, ou seja,

resposta (comparar com as curvas de dose-resposta in vivo).

E:

Resposta correta com explicação

E. A resposta observada é diretamente proporcional à ocupação do

receptor.

Esta afirmativa é incorreta, visto que a resposta máxima a um agonista

frequentemente pode ser obtida com menos de 100% de ocupação do

receptor, ou seja, existem receptores de reserva/não ligados.

 

2.4 TEMA

Na presença do fármaco B, a curva de concentração-efeito do fármaco A é deslocada para a direita, e a resposta máxima diminui.

QUESTÃO

A classificação mais provável do fármaco B é:

RESPOSTA

 

Opções

A. O fármaco B é um agonista parcial

B. O fármaco B é um antagonista irreversível

C. O fármaco B é um agonista inverso

D. O fármaco B é um antagonista competitivo

E. O fármaco B é um modulador alostérico de afinidade positiva

Justificativa

A: Os agonistas parciais frequentemente apresentam mudança na

inclinação da curva e redução do efeito máximo.

B:

reversão da curva de concentração-efeito.

D: A curva de concentração-efeito é deslocada para a direita, sem nenhuma

mudança na inclinação ou no efeito máximo.

E: Um modulador de afinidade positiva aumentaria os efeitos do agonista,

causando deslocamento da curva de concentração-efeito para a

esquerda, porém mantendo a resposta máxima.

Resposta correta com explicação

B. O fármaco B é um antagonista irreversível.

O antagonista irá deslocar a curva de concentração-efeito para a direita,

porém, com alta ocupação do receptor pelo antagonista, a resposta máxima

do agonista também será diminuída.

6.1 TEMA

A proliferação celular e o ciclo celular são processos estreitamente controlados, regulados por uma variedade de diferentes proteínas.

QUESTÃO

Qual das seguintes alterações deverá acelerar a progressão da fase G1 para S?

RESPOSTA

 

Opções

A. Hiperfosforilação da proteína Rb

B. Aumento da proteína p53

C. Aumento da proteína p21

D. Aumento na expressão da ciclina B

E. Aumento na expressão da quinase dependente de ciclina (cdk) 4

Justificativa

A:

B: A proteína p53, quando ativa, suprarregula inibidores do ciclo celular,

como as proteínas p21 e apoptóticas e, assim, interromperia o ciclo E. Níveis aumentados de fatores tróficos

celular.

C: A proteína p21 é um inibidor do ciclo celular, que atua por meio de

inibição das ações das cdk e, portanto, interromperia o ciclo celular.

D: A ciclina B atua durante a fase G2 do ciclo celular e, portanto, não

afetaria a progressão G1/S.