Rang e Dale: Farmacologia
Fármacos que estimulam o útero
força e frequência, e tornando-se completamente coordenadas durante o
parto. O fluxo nervoso para o útero inclui os componentes simpáticos
excitatórios e inibitórios: a epinefrina, agindo nos receptores β 2-adrenérgicos, inibe as contrações uterinas, enquanto a norepinefrina, agindo
nos receptores alfa-adrenérgicos, estimula a contração.
FÁRMACOS QUE ESTIMULAM O ÚTERO
Fármacos que estimulam o útero gravídico e são importantes na obstetrícia
incluem a ocitocina, a ergometrina e as prostaglandinas.
Ocitocina
O hormônio neuro-hipofisário, a ocitocina (um octapeptídio), regula a
atividade do miométrio, causando a contração uterina (ver Capítulo 34). A
liberação de ocitocina é estimulada pela dilatação do colo do útero e pela
sucção. O seu papel no parto não é completamente compreendido, mas o
fato de um antagonista (atosibana, ver adiante) ser eficaz, retardando o
início do trabalho de parto, indica que está envolvida na fisiologia do parto.
O estrógeno induz a síntese dos receptores de ocitocina, e,
consequentemente, o útero a termo é altamente sensível a esse hormônio.
Administrada em infusões intravenosas baixas para induzir o trabalho de
parto, a ocitocina causa contrações coordenadas regulares que migram do
fundo para a cérvice. Tanto a amplitude quanto a frequência dessas
contrações estão relacionadas com a dose: o útero relaxa completamente
entre as contrações, com a infusão de doses baixas. Doses maiores,
administradas posteriormente, aumentam a frequência das contrações, e há
relaxamento incompleto entre elas. As doses mais elevadas ainda causam contrações sustentáveis, que interferem no baixo fluxo sanguíneo através da
placenta e causam sofrimento fetal e morte.
A ocitocina contrai as células mioepiteliais na glândula mamária, o que
causa o “jato de leite” – expressão de leite pelos alvéolos e ductos. Ela
também tem ação vasodilatadora. Fraca ação antidiurética pode resultar em
retenção de água, que pode ser problemática em pacientes com doenças
cardíacas e renais, ou com pré-eclâmpsia.6 A ocitocina e os seus receptores
também são encontrados no cérebro, particularmente no sistema límbico, e
acredita-se que desempenhem algum papel no acasalamento e no
comportamento materno.
O uso clínico das ocitocinas sintéticas é mostrado no boxe clínico, p.
467.
A ocitocina pode ser administrada por injeções intravenosas ou
intramusculares, mas é usada principalmente por infusões intravenosas. Ela
é inativada no fígado e nos rins e pela ocitoquinase placentária circulante.
Os efeitos adversos da ocitocina incluem hipotensão dose-dependente,
devido à vasodilatação, com taquicardia reflexa associada. Seu efeito,
semelhante ao do hormônio antidiurético na eliminação de água pelos rins,
causa retenção de água e, a menos que sua ingestão seja diminuída,
consequentemente, hiponatremia.
Ergometrina
O esporão do centeio, ou ergot (Claviceps purpurea), é um fungo que
cresce no centeio e contém variedade surpreendente de substâncias
farmacologicamente ativas (ver Capítulo 16). O envenenamento por ergot,
antigamente muito comum, era frequentemente associado ao aborto. Em
1935, a ergometrina foi isolada e reconhecida como o princípio ocitócico
do ergot.
A ergometrina contrai o útero humano. Essa ação depende, em parte, do
estado contrátil do órgão. No útero contraído (estado normal após a
expulsão do feto), a ergometrina tem relativamente pouco efeito. Entretanto,
se o útero estiver relaxado inapropriadamente, a ergometrina inicia forte
contração, reduzindo o sangramento pelo leito placentário (a superfície
rugosa de onde a placenta se destacou). A ergometrina também tem ação
vasoconstritora moderada.
Não se conhece o mecanismo de ação da ergometrina sobre o músculo
liso. É possível que ela atue parcialmente nos receptores alfa-adrenérgicos,
como o alcaloide relacionado com a ergotamina (ver Capítulo 15), e,
parcialmente, nos receptores de 5-hidroxitriptamina.
O uso clínico da ergometrina é mostrado no boxe clínico, p. 467.
A ergometrina pode ser usada por via oral, intramuscular ou
intravenosa. Ela apresenta início de ação muito rápido, e seu efeito dura de
3 a 6 h.
Ela pode produzir vômito, provavelmente por efeito nos receptores D2
de dopamina nos quimiorreceptores da zona do gatilho (ver Capítulo 31,
Figura 31.5). Podem ocorrer também vasoconstrição, com aumento na
pressão sanguínea associada a náuseas, visão turva e dor de cabeça, bem
como vasospasmo de artérias coronárias, resultando em angina.
Prostaglandinas
As prostaglandinas são estudadas em detalhe no Capítulo 18. O endométrio
e o miométrio têm capacidade substancial de sintetizar prostaglandinas,
particularmente na segunda fase, proliferativa, do ciclo menstrual. A
prostaglandina (PG)F 2α é gerada em grandes quantidades e tem sido implicada na necrose isquêmica do endométrio que precede a menstruação
(embora tenha relativamente pouca ação vasodilatadora nos principais vasos sanguíneos humanos, em contraste com algumas espécies de
mamíferos). As prostaglandinas vasodilatadoras, PGE2 e PGI2 (prostaciclina), são também geradas pelo útero.
Além de suas propriedades vasoativas, as prostaglandinas E e F
contraem o músculo liso uterino, cuja sensibilidade a elas aumenta durante
a gestação. Sua função no parto não foi completamente entendida; porém,
como os inibidores de ciclo-oxigenase podem retardar o trabalho de parto,
elas provavelmente desempenham algum papel.
As prostaglandinas também desempenham um papel nas duas principais
doenças da menstruação: dismenorreia (menstruação muito dolorosa) e
menorragia (perda excessiva de sangue). A dismenorreia está associada à
produção aumentada de PGE2 e PGF2α; anti-inflamatórios não esteroidais,
que inibem a biossíntese de prostaglandinas (ver Capítulo 27), são usados
para tratar a dismenorreia. A menorragia, na ausência de outra patologia
uterina, pode ser causada pela combinação de vasodilatação aumentada e
homeostasia reduzida. A produção aumentada de PGI 2 pelo útero, que inibe a agregação plaquetária, poderia prejudicar a homeostasia, assim como
causar vasodilatação. Os anti-inflamatórios não esteroidais (p. ex., ácido
mefenâmico) são usados para tratar a menorragia, assim como a
dismenorreia.
■ Preparações de prostaglandinas
As séries de prostaglandinas E e F promovem contrações coordenadas no
corpo do útero gravídico, enquanto produzem relaxamento da cérvice. As
prostaglandinas E e F causam certamente o aborto nas fases inicial e
intermediária da gravidez, ao contrário da ocitocina, que, geralmente, não
provoca expulsão dos conteúdos uterinos nesses estágios. As
prostaglandinas usadas na obstetrícia são a dinoprostona (PGE2), a carboprosta (15-metil PGF2α) e a gemeprosta ou o misoprostol (análogos
da PGE1). A dinoprostona pode ser administrada por via intravaginal, em gel ou em comprimidos. A carboprosta é administrada por injeção
intramuscular profunda. A gemeprosta e o misoprostol são administrados
por via intravaginal.
■ Efeitos adversos
Os efeitos adversos incluem dor uterina, náuseas, vômito e diarreia. A
dinoprosta pode causar hipotensão. Quando combinada com a mifepristona,
antagonista da progesterona que sensibiliza o útero às prostaglandinas,
doses baixas dessas prostaglandinas (p. ex., do misoprostol) podem ser
usadas para interromper a gravidez, e seus efeitos secundários são
reduzidos.
Os usos clínicos das prostaglandinas são mostrados no boxe clínico (ver
também Capítulo 18).