Fármacos que atuam sobre o rim

A influência das prostaglandinas renais sobre o balanço de sal e a

hemodinâmica pode ser inferida a partir dos efeitos de anti-inflamatórios

não esteroides (AINE, que inibem a produção de prostaglandinas mediante

inibição da ciclo-oxigenase (COX); ver Capítulo 27). Os AINE têm pouco

ou nenhum efeito sobre a função renal em pessoas sadias, mas

previsivelmente causam insuficiência renal aguda em afecções clínicas nas

quais o fluxo sanguíneo renal dependa da biossíntese de prostaglandinas

vasodilatadoras. Estas incluem cirrose hepática, insuficiência cardíaca,

síndrome nefrótica, glomerulonefrite e contração do volume extracelular

(ver Capítulo 58, Tabela 58.1). Os AINE aumentam a pressão arterial nos

pacientes tratados de hipertensão por comprometerem a vasodilatação

mediada por prostaglandina e a eliminação de sal. Eles exacerbam a

retenção de sal e água em pacientes com insuficiência cardíaca (ver

Capítulo 23), em parte pelo mesmo mecanismo direto.4

 

FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O RIM

DIURÉTICOS

Os diuréticos aumentam a eliminação de Na+ e água. Diminuem a

reabsorção de Na+ e de um ânion acompanhante (em geral de Cl−) do

filtrado, sendo o aumento da perda de água secundário ao aumento da

eliminação de NaCl (natriurese). Isso pode ser obtido por:

 

• Ação direta sobre as células do néfron

• Indiretamente, por modificação do conteúdo do filtrado.

 

Dado que uma proporção muito grande do sal (NaCl) e da água que entra

no túbulo via glomérulo é reabsorvida (ver Tabela 30.1), até uma pequena

diminuição de reabsorção pode causar acentuado aumento da eliminação de

Na+. A Figura 30.4 mostra um diagrama resumido dos mecanismos e locais de ação de vários diuréticos; informações mais detalhadas sobre as

diferentes classes de fármacos constam da Figura 30.5.

A maioria dos diuréticos com ação direta sobre as células do néfron atua

a partir do interior do lúmen tubular e chega a seus locais de ação pelo fato

de serem secretados para o túbulo proximal (com exceção da

espironolactona).

 

Diuréticos que atuam diretamente sobre as células do néfron

Os principais diuréticos terapeuticamente úteis atuam sobre:

 

• O ramo ascendente da alça de Henle

• O início do túbulo distal

• Os túbulos e ductos coletores.

 

Uma revisão mais detalhada de ações e usos clínicos dos diuréticos pode ser

vista em Ellison e Subramanya (2015).

 

■ Diuréticos de alça

Os diuréticos de alça (Figura 30.5B) são os mais potentes (a Figura 30.6 faz

a comparação com um tiazídico), capazes de causar a eliminação de 15 a

25% do Na+ filtrado. Sua ação costuma ser descrita – em uma frase que

evoca um quadro um tanto desconfortável – como causadora de “fluxo

urinário torrencial”. O principal exemplo é a furosemida; a bumetanida e

a torasemida são agentes alternativos. Esses fármacos atuam sobre o ramo

ascendente espesso, inibindo o transportador Na+/K+/2Cl− na membrana

luminal, combinando-se com seu ponto de ligação para Cl−.

As ações vasculares dos diuréticos de alça também não são inteiramente

compreendidas. A administração intravenosa de furosemida a pacientes

com edema pulmonar causado por insuficiência cardíaca aguda (ver

Capítulo 23) provoca um efeito vasodilatador terapeuticamente útil,

independente do início da diurese. Possíveis mecanismos invocados

incluem diminuição da responsividade vascular a vasoconstritores como a

angiotensina II e a norepinefrina; aumento da formação de prostaglandinas

vasodilatadoras (ver anteriormente); diminuição da produção do hormônio

natriurético endógeno semelhante à ouabaína (inibidor da Na+/K+-ATPase;

ver Capítulo 22) e efeitos de abertura de canais de potássio em artérias de

resistência (Ellison e Subramanya, 2015).

Os diuréticos de alça aumentam a oferta de Na+ ao néfron distal,

causando perda de H+ e K+. Considerando que ocorre perda urinária de Cl−,

mas não de HCO − − 3 , a concentração plasmática de HCO 3 aumenta quando o volume plasmático é reduzido – uma forma de alcalose metabólica,

portanto, denominada “alcalose de contração”.

Figura 30.6 Curvas de dose-resposta para furosemida e hidroclorotiazida,

mostrando diferenças de potência e “teto” do efeito máximo. Observe que estas doses não são usadas clinicamente. (Adaptada de Timmerman, R.J. et al., 1964. Curr. Ther. Res 6, 88.)

 

Os diuréticos de alça aumentam a eliminação de Ca2+ e Mg2+ e

diminuem a eliminação de ácido úrico.

Aspectos farmacocinéticos

Os diuréticos de alça são absorvidos do trato gastrintestinal e geralmente

são administrados por via oral. Também podem ser administrados IV em

situações de urgência (p. ex., edema agudo de pulmão) ou quando a

absorção intestinal estiver comprometida, como em casos de redução da

perfusão intestinal em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva

crônica grave, que podem se tornar resistentes à ação de diuréticos

administrados por via oral. Administrados VO atuam em 1 h; IV, produzem

efeito máximo em 30 min. Os diuréticos de alça ligam-se fortemente às

proteínas plasmáticas e não passam diretamente ao filtrado glomerular.

Chegam ao seu local de ação – a membrana luminal das células do ramo

ascendente espesso – por serem secretados no túbulo contorcido proximal

pelo mecanismo de transporte de ácidos orgânicos; a fração assim secretada

é eliminada na urina.

Na síndrome nefrótica5 os diuréticos de alça ligam-se à albumina no

líquido tubular e, consequentemente, não ficam disponíveis para atuar sobre

o transportador Na+/K+/2Cl− – outra causa de resistência a diuréticos.

A fração do diurético não eliminada na urina é metabolizada, sobretudo,

no fígado – a bumetanida pelas vias do citocromo P450, e a furosemida

pela formação de glicuronídio. A meia-vida plasmática é de cerca de 90 min

(mais longa na insuficiência renal), e a duração de ação de 3 a 6 h. Os usos

clínicos dos diuréticos de alça são fornecidos no boxe clínico.

Efeitos adversos

São comuns os efeitos indesejáveis diretamente relacionados à ação renal

dos diuréticos de alça.6 Perdas excessivas de Na+ e água, em especial em

idosos, causam hipovolemia e hipotensão. A perda de potássio, resultando

em K+ baixo no plasma (hipopotassemia), e a alcalose metabólica também

são comuns. A hipopotassemia aumenta os efeitos e a toxicidade de vários

fármacos (p. ex., digoxina, e os antiarrítmicos tipo III, ver Capítulo 22), de

modo que esta é potencialmente uma fonte importante de interação

medicamentosa. Se necessário, a hipopotassemia pode ser evitada ou tratada

pelo uso concomitante de diuréticos poupadores de K+ (ver adiante) ou por

reposição suplementar de potássio. Hipomagnesemia costuma ser menos

vista, mas também pode ser clinicamente importante; a hiperuricemia é

comum, podendo precipitar gota aguda (ver Capítulo 27). Diurese excessiva

leva à redução da perfusão renal e a consequente comprometimento da

função renal (um sinal precoce é a elevação da concentração de ureia no

soro).

Não são frequentes os efeitos indesejáveis não relacionados às ações

renais dos fármacos. A perda de audição relacionada à dose (composta pelo

uso concomitante de outros fármacos ototóxicos, como os antimicrobianos

aminoglicosídios) pode resultar do transporte prejudicado do íon pela

membrana basolateral da estria vascular na orelha interna. Ocorre somente

em doses muito mais altas do que as em geral necessárias para produzir

diurese. Podem ocorrer reações adversas não relacionadas com o efeito

farmacológico principal (p. ex., rashes, depressão da medula óssea).

Usos clínicos dos diuréticos de alça (p. ex., furosemida)

 

• Os diuréticos de alça são usados (com cautela!), em combinação com restrição de sal na

dieta e muitas vezes com outras classes de diuréticos, no tratamento de sobrecarga de sal

e água associada a:

– Edema agudo de pulmão

– Insu ciência cardíaca crônica

– Cirrose hepática complicada por ascite

– Síndrome nefrótica

– Insu ciência renal

• Tratamento de hipertensão complicada por comprometimento renal (os tiazídicos são

preferidos, caso a função renal esteja preservada)

• Tratamento de hipercalcemia após reposição do volume plasmático usando solução

intravenosa de NaCl.

 

■ Diuréticos que atuam no túbulo distal

Os diuréticos que atuam sobre o túbulo distal incluem tiazídicos (p. ex.,

bendroflumetiazida, hidroclorotiazida) e fármacos relacionados (p. ex.,

clortalidona, indapamida e metolazona; ver Figura 30.5C).

Os tiazídicos são menos potentes que os diuréticos de alça, pelo menos

em termos de pico de crescimento da taxa de formação da urina, e são

preferidos para tratar hipertensão não complicada (ver Capítulo 23). São

mais tolerados que os diuréticos de alça e, em ensaios clínicos, demonstram

reduzir os riscos de acidente vascular encefálico (AVE) e de infarto agudo

do miocárdio (IAM) associados à hipertensão. No maior ensaio (ALLHAT,

2002), a clortalidona teve um desempenho tão bom quanto o de anti-hipertensivos mais modernos (um inibidor da enzima conversora de

angiotensina [ECA] e um antagonista do cálcio, ver Capítulo 23). Ligam-se

ao ponto do Cl− do sistema de cotransporte tubular distal de Na+/Cl−,

inibindo sua ação e causando natriurese com perda de íons sódio e cloreto

na urina. A contração do volume sanguíneo decorrente estimula a secreção

de renina, levando à formação de angiotensina e à secreção de aldosterona

(ver Capítulo 23, Figuras 23.4 e 23.9). Esse mecanismo homeostático limita

o efeito dos diuréticos sobre a pressão arterial, resultando, in vivo, em uma

relação dose-resposta hipotensiva com apenas um gradiente leve durante

posologia crônica.

Os efeitos dos tiazídicos sobre o balanço de Na+, K+, H+ e Mg2+ são

qualitativamente semelhantes aos dos diuréticos de alça, mas de menor

magnitude. Em contraste com os diuréticos de alça, entretanto, os tiazídicos

reduzem a eliminação de Ca2+, o que é possivelmente vantajoso em

pacientes idosos com risco de osteoporose, favorecendo as tiazidas sobre os

diuréticos de alça nesse cenário (Aung e Htay, 2011).

Embora os tiazídicos sejam diuréticos mais suaves que os diuréticos de

alça quando usados isoladamente, a coadministração com diuréticos de alça

tem efeito sinérgico, porque o diurético de alça oferece maior fração da

carga filtrada de Na+ ao local de ação do tiazídico no túbulo distal.

Os diuréticos tiazídicos têm ação vasodilatadora. Quando usados no

tratamento de hipertensão (ver Capítulo 23), a queda inicial da pressão

arterial decorre da diminuição do volume sanguíneo causada pela diurese,

mas a vasodilatação contribui para a fase tardia.

Os diuréticos tiazídicos têm um efeito paradoxal no diabetes insípido,

no qual reduzem o volume de urina por interferência na produção de líquido

hipotônico no túbulo distal e a capacidade do rim de secretar urina

hipotônica (i. e., reduzem a depuração de água livre).

Aspectos farmacocinéticos

Os tiazídicos e fármacos relacionados são eficazes VO. Todos são

eliminados na urina, principalmente, por secreção tubular, e competem com

o ácido úrico para o transportador de ânions orgânicos (OAT; ver Capítulo

9). A bendroflumetiazida tem seu efeito máximo em cerca de 4 a 6 h, e a

duração é de 8 a 12 h. A clortalidona tem duração de ação mais prolongada.

Os usos clínicos dos diuréticos tiazídicos são mencionados no boxe

clínico.

 

Usos clínicos dos diuréticos tiazídicos (p. ex., bendro umetiazida)

 

• Hipertensão

• Insu ciência cardíaca leve (em geral, preferem-se diuréticos de alça)

• Edema resistente grave (metolazona, em especial, é usada juntamente com diuréticos de

alça)

• Para prevenir formação recorrente de cálculos na hipercalciúria idiopática

• Diabetes insípido nefrogênico.

 

Efeitos adversos

Além do aumento na frequência urinária, o efeito indesejável mais comum

dos tiazídicos, não obviamente relacionado à sua ação renal principal, é a

disfunção erétil. Esta constatação adveio da análise de razões dadas pelos

pacientes para suspenderem o tratamento cego no ensaio com hipertensão

leve do Medical Research Council, no qual (para surpresa dos

investigadores) a disfunção erétil foi substancialmente mais comum do que

em homens alocados para os antagonistas β-adrenérgicos ou para o placebo.

A disfunção erétil associada aos tiazídicos é reversível; é menos comum com doses baixas usadas na prática clínica, mas continua a ser um

problema. A perda de potássio pode ser importante, assim como a perda de

Mg2+. A excreção do ácido úrico é reduzida, e pode ocorrer alcalose

hipoclorêmica.

Presume-se que a tolerância à glicose diminuída (ver Capítulo 32),

devido à inibição da secreção de insulina, possa ser resultante da ativação

dos canais K ATP nas células das ilhotas pancreáticas.7 O diazóxido, um

tiazídico não diurético, também ativa os canais KATP, causando vasodilatação e comprometimento da secreção de insulina. Diz-se que a

indapamida reduz a pressão sanguínea com menos distúrbios metabólicos

do que os fármacos correlatos, possivelmente por ser comercializada em

uma dose equivalente mais baixa.

Hiponatremia é potencialmente grave, especialmente nos idosos.

Hipopotassemia pode ser causa de interação medicamentosa adversa (ver

anteriormente em Diuréticos de alça) e pode precipitar encefalopatia em

pacientes com hepatopatia grave.

Reações adversas não relacionadas com a farmacologia principal (p. ex.,

rashes, discrasias sanguíneas) são raras, mas podem ser graves.

 

■ Antagonistas da aldosterona

A espironolactona e a eplerenona (Weinberger, 2004) têm ação diurética

limitada quando usadas isoladamente, porque a troca distal de Na+/K+ –

local em que agem – é responsável pela reabsorção de apenas 2% do Na+

filtrado. Elas têm, contudo, acentuados efeitos anti-hipertensivos (ver

Capítulo 23), prolongam a sobrevida em pacientes selecionados com

insuficiência cardíaca (ver Capítulo 23) e podem impedir hipopotassemia

quando combinadas a diuréticos de alça ou tiazídicos. Competem com a

aldosterona por seus receptores intracelulares (ver Capítulo 34), inibindo,

assim, a retenção de Na+ e a secreção de K+ em nível distal (ver Figura

30.5D).

Aspectos farmacocinéticos

A espironolactona é bem absorvida no intestino. Sua meia-vida plasmática é

de apenas 10 min, mas seu metabólito ativo, canrenona, tem meia-vida

plasmática de 16 h. A ação da espironolactona é amplamente atribuível à

canrenona. Isso, além do lento turnover dos transportadores de membrana,

resulta em um lento início de ação, que ocorre ao longo de vários dias. A

eplerenona tem meia-vida de eliminação mais curta que a canrenona e não

tem metabólitos ativos. É administrada por via oral 1 vez/dia.

Efeitos adversos

Os antagonistas da aldosterona predispõem à hiperpotassemia, que é

potencialmente fatal. Não devem ser coprescritos suplementos de potássio,

a não ser em circunstâncias especiais seguidas de monitoramento contínuo

da creatinina e dos eletrólitos no plasma. Tal monitoramento é necessário

também se esses fármacos forem usados para pacientes com

comprometimento da função renal, especialmente se também forem

prescritos outros fármacos que possam aumentar o potássio plasmático, tais

como os inibidores da ECA, antagonistas dos receptores da angiotensina

(sartanas) (ver Capítulo 23) ou antagonistas β-adrenérgicos (ver Capítulo

15) – como costuma ocorrer para os pacientes com insuficiência cardíaca. É

bem comum o desconforto gastrintestinal. As ações da

espironolactona/canrenona sobre os receptores de progesterona e

andrógenos em tecidos não renais podem causar ginecomastia, distúrbios

menstruais e atrofia testicular. A eplerenona tem afinidade mais baixa por

esses receptores, e são menos comuns os efeitos estrogênicos colaterais.

Os usos clínicos dos diuréticos poupadores de potássio são descritos no

boxe clínico.

 

■ Triantereno e amilorida

Assim como os antagonistas da aldosterona, o triantereno e a amilorida

têm eficácia apenas limitada como diuréticos, porque também atuam no

néfron distal, onde ocorre apenas pequena fração de reabsorção de Na+.

Atuam sobre os túbulos coletores e ductos coletores, inibindo a reabsorção

de Na+ por bloqueio dos canais de sódio luminais (ver Capítulo 4),

diminuindo, assim, indiretamente a eliminação de K+ (ver Figura 30.5D).

Podem ser administrados juntamente com diuréticos de alça ou

tiazídicos, com a finalidade de manter o balanço de potássio.

 

Usos clínicos dos diuréticos poupadores de potássio (p. ex., espironolactona,

 

amilorida)

 

• + Juntamente com diuréticos perdedores de K (i. e., de alça ou tiazídicos) de modo a

prevenir perda de K +, em casos nos quais a hipopotassemia seja especialmente perigosa

(p. ex., pacientes que necessitem de digoxina ou amiodarona; ver Capítulo 22)

• Espironolactona ou eplerenona usadas em:

– Insu ciência cardíaca, para aumentar a sobrevida (ver Capítulo 22)

– Hiperaldosteronismo primário (síndrome de Conn)

– Hipertensão essencial resistente (em especial, hipertensão com renina baixa)

– Hiperaldosteronismo secundário causado por cirrose hepática complicada por ascite.

 

Aspectos farmacocinéticos O triantereno é bem absorvido no trato gastrintestinal. Seu início de ação é

em 2 h, e sua duração de ação, de 12 a 16 h. É metabolizado, em parte, no

fígado, e em parte eliminado inalterado na urina. A amilorida é menos bem

absorvida e tem início de ação mais lento, com um pico em 6 h e uma

duração de cerca de 24 h. A maior parte do fármaco é eliminada inalterada

na urina.

Efeitos adversos

O principal efeito indesejável, a hiperpotassemia, está relacionado à ação

farmacológica desses fármacos e pode ser perigoso, especialmente nos

pacientes com comprometimento renal ou que estejam recebendo outros

fármacos que possam aumentar o K+ plasmático (ver anteriormente). Foram

relatados distúrbios gastrintestinais, mas não são frequentes. São incomuns

as reações idiossincráticas, como os rashes cutâneos.

 

■ Inibidores da anidrase carbônica

Os inibidores da anidrase carbônica (ver Figura 30.5A) – por exemplo,

acetazolamida – aumentam a eliminação de bicarbonato acompanhado de

Na+, K+ e água, resultando em aumento do fluxo de urina alcalina e acidose

metabólica. Esses agentes, embora já não usados como diuréticos, ainda são

aplicados no tratamento de glaucoma para reduzir a formação de humor

aquoso (ver Capítulo 14) e também em alguns tipos de epilepsia infantil

(ver Capítulo 46), e para acelerar a aclimatação a altitudes elevadas.

A perda urinária de bicarbonato causa depleção do bicarbonato

extracelular, e o efeito diurético dos inibidores da anidrase carbônica,

consequentemente, é autolimitado. A acetazolamida é uma sulfonamida,

podendo ocorrer efeitos indesejáveis como rashes, discrasias sanguíneas e

nefrites intersticiais, como com outras sulfonamidas (ver Capítulo 52). Diuréticos que atuam indiretamente por modificação do conteúdo do filtrado

 

■ Diuréticos osmóticos

Os diuréticos osmóticos são substâncias farmacologicamente inertes (p. ex.,

manitol) filtradas no glomérulo, mas não reabsorvidas (ver Figura 30.4).8

Seu principal efeito é exercido naquelas partes do néfron que são livremente

permeáveis à água: o túbulo proximal, o ramo descendente da alça e (na

presença de HAD; ver anteriormente) os túbulos coletores. A reabsorção

passiva de água é reduzida pela presença de soluto não reabsorvível dentro

do túbulo; consequentemente, um volume maior de líquido continua no

túbulo proximal. Isso tem o efeito secundário de reduzir a reabsorção de

Na+.

Portanto, o principal efeito dos diuréticos osmóticos é aumentar a

quantidade de água eliminada, com menor aumento da eliminação de Na+.

Eles são às vezes usados na insuficiência renal aguda, que pode ocorrer em

virtude de hemorragia, traumatismo ou infecções sistêmicas. A taxa de

filtração glomerular se reduz, e a absorção de NaCl e água no túbulo

proximal se torna quase completa, de modo que partes mais distais do

néfron virtualmente “secam” e cessam o fluxo urinário. As proteínas são

depositadas nos túbulos e podem impedir o fluxo de líquido. Os diuréticos

osmóticos (p. ex., manitol administrado por via intravenosa em uma dose

de 12 a 15 g) podem limitar esses efeitos, pelo menos se fornecidos nos

primeiros estágios, embora aumentem o volume intravascular e tragam o

risco de insuficiência do ventrículo esquerdo.

Os diuréticos osmóticos também são utilizados como tratamento de

emergência para aumento súbito da pressão intracraniana ou intraocular.

Esse tratamento não se relaciona com o rim, em absoluto, porém se baseia

no aumento da osmolaridade plasmática por solutos que não penetram no cérebro ou nos olhos, o que resulta no efluxo de água desses