Rang e Dale: Farmacologia
Agentes antimicrobianos que afetam a topoisomerase
Figura 52.4 Diagrama simplificado do mecanismo de ação das fluoroquinolonas. A.
Exemplo de uma quinolona (a molécula de quinolona é apresentada em laranja). B. Diagrama esquemático (à esquerda) da dupla hélice e (à direita) da superespiral (ver
também Figura 51.6). Em linhas gerais, DNA girase separa o superespiralamento positivo provocado pelo RNA (não apresentado) e introduz uma superespiral negativa.
AGENTES ANTIMICROBIANOS QUE AFETAM A TOPOISOMERASE
QUINOLONAS
As quinolonas incluem agentes de amplo espectro, como ciprofloxacino,
levofloxacino, ofloxacino, norfloxacino e moxifloxacino, bem como
ácido nalidíxico, um fármaco de espectro estreito utilizado nas infecções
urinárias. A maioria é fluorada (fluoroquinolonas). Esses agentes inibem a
topoisomerase II (uma DNA girase bacteriana), a enzima que produz a
super-helicoidização negativa do DNA e que possibilita, desse modo, a
transcrição ou replicação (Figura 52.4).
■ Espectro antibacteriano e uso clínico
Deste grupo, o ciprofloxacino é o mais utilizado. Tem amplo espectro
antibiótico efetivo, tanto contra microrganismos gram-positivos quanto
contra os gram-negativos, incluindo Enterobacteriaceae (bacilos gram-
negativos entéricos), muitos microrganismos resistentes à penicilina,
cefalosporinas e aminoglicosídios e também contra H. influenzae, Neisseria
gonorrhoeae produtoras de penicilinases, Campylobacter spp. e
pseudômonas. No caso dos microrganismos gram-positivos, os
estreptococos e os pneumococos são apenas inibidos de forma fraca,
havendo grande incidência de resistência aos estafilococos. Ciprofloxacino
deve ser evitado nas infecções por MRSA. Clinicamente, as
fluoroquinolonas são mais aconselhadas no caso de infecções por bacilos e
cocos gram-negativos aeróbios.7 Já surgiram espécies resistentes de S.
aureus e P. aeruginosa.
▼ Aspectos farmacocinéticos.As fluoroquinolonas são bem absorvidas
após administração oral. Os fármacos acumulam-se em vários tecidos,
principalmente em rins, próstata e pulmões. Todas as quinolonas estão
concentradas em fagócitos; a maioria não atravessa a barreira
hematencefálica, mas o ofloxacino consegue atravessá-la. Os antiácidos
de alumínio e magnésio interferem na absorção das quinolonas. A
eliminação de ciprofloxacino e norfloxacino é parcialmente feita via
metabolismo hepático pelas enzimas P450 (as quais podem inibir e,
assim, provocar interações com outros fármacos) e parcialmente via
excreção renal. O ofloxacino é excretado na urina.
Efeitos adversos.Nos hospitais, podem surgir infecções por C. difficile,
mas, além disso, os efeitos adversos são pouco frequentes, normalmente
leves e reversíveis. As manifestações mais frequentes são distúrbios GI
e erupções cutâneas. Além de artropatia em pacientes jovens, também
foram observados sintomas do sistema nervoso central (SNC) – cefaleia
e tonturas – e, com menos frequência, convulsões associadas a
patologias do SNC ou ao uso prolongado de teofilina ou fármacos anti-
inflamatórios não esteroides (AINE) (ver Capítulo 27).
Existe uma interação clinicamente importante entre ciprofloxacino e
teofilina (via inibição das enzimas P450), que pode provocar toxicidade
devido à teofilina em pacientes asmáticos tratados com
fluoroquinolonas. Esse tópico é abordado em mais detalhes no Capítulo
29. O moxifloxacino prolonga o intervalo QT do eletrocardiograma e é
amplamente utilizado de acordo com as indicações da Food and Drug
Administration (FDA), como forma de controle positivo nos estudos
realizados em voluntários saudáveis que avaliam os possíveis efeitos
dos novos fármacos sobre a repolarização cardíaca.