Benzodiazepínicos e fármacos associados

Antidepressivos e agonistas 5-HT1A como fármacos ansiolíticos

 

• Efeitos ansiolíticos demoram dias ou semanas para se desenvolver

• Antidepressivos (inibidores seletivos da recaptação de serotonina [ISRS], inibidores da

recaptação de serotonina/ norepinefrina [ISRSN], antidepressivos tricíclicos e inibidores da

monoamina oxidase [IMAO] – ver Capítulo 48):

– Tratamentos e cazes para transtorno da ansiedade generalizada, fobias, ansiedade

social e transtorno do estresse pos-traumatico

– Podem também reduzir a depressão associada à ansiedade

• Buspirona é um potente agonista nos receptores 5-hidroxitriptamina (5-HT)1A:

– É um tratamento e caz no transtorno da ansiedade generalizada, mas não nas fobias

– Os efeitos adversos são menos incômodos que os dos benzodiazepínicos; incluem

tonturas, náuseas, cefaleias, mas não sedação ou perda de coordenação.

 

BENZODIAZEPÍNICOS E FÁRMACOS ASSOCIADOS

▼ O primeiro benzodiazepínico, o clordiazepóxido, foi sintetizado

acidentalmente em 1961, o sétimo membro do anel não usual foi

produzido como resultado de uma reação malsucedida nos laboratórios

Hoffman-La Roche. A sua atividade farmacológica inesperada foi

reconhecida em um procedimento de triagem de rotina e os

benzodiazepínicos rapidamente se tornaram os fármacos mais prescritos

na farmacopeia.

A estrutura química básica dos benzodiazepínicos consiste em um anel

de sete membros fundido com um anel aromático, com quatro principais

grupos de substituição que podem ser modificados sem perda de

atividade. Centenas de componentes foram feitos e testados, e cerca de

20 estão disponíveis para uso clínico, estando os mais importantes

listados na Tabela 45.1. Eles são basicamente similares nas suas ações

farmacológicas, apesar de algum grau de seletividade ter sido relatado.

Por exemplo, o clonazepam mostrou atividade anticonvulsivante com

efeitos sedativos menos acentuados. Do ponto de vista clínico, as

diferenças no comportamento farmacocinético entre os diferentes

benzodiazepínicos (ver Tabela 45.1) são mais importantes que as

diferenças no perfil de atividade. Foram descobertos fármacos com uma

estrutura similar, que revertem os efeitos dos benzodiazepínicos, por

exemplo o flumazenil (ver adiante).

 

Figura 45.2 Efeito potenciador dos benzodiazepínicos e do clordiazepóxido na

ação do GABA. Os fármacos foram aplicados por iontoforese para a cultura de neurônios da medula espinal de ratos, através de micropipetas colocadas próximo às células. A membrana foi polarizada para –90 mV, e as células foram carregadas com Cl – do microeletrodo que registra, desse modo, os aminoácidos inibitórios (GABA e glicina [Gli]) assim como os excitatórios (glutamato [Glu]) que causam respostas de despolarização. O efeito potenciador do diazepam é restrito às respostas GABA, as respostas do glutamato e da glicina não são afetadas. Con, controle.

 

O termo “benzodiazepínico” refere-se a uma estrutura química distinta.

Também discutidos aqui são os “fármacos Z”, tais como zaleplona,

zolpidem e zopiclona4 bem como abecarnila – uma β-carbolina (não

autorizada para uso clínico) – que têm diferentes estruturas químicas,

mas que se ligam aos mesmos locais que os benzodiazepínicos.

 

Mecanismo de ação

Os benzodiazepínicos atuam seletivamente nos receptores GABA A (ver

Capítulo 39), que medeiam a transmissão sináptica inibitória através do

SNC. Eles atuam como moduladores alostéricos positivos (ver Capítulo 2)

para facilitar a abertura dos canais de cloreto GABA-ativados, aumentando,

assim, a resposta ao GABA (ver Capítulo 39, Figura 39.5). Eles se ligam

especificamente a um ponto modulador do receptor, distinto dos pontos do

GABA (ver Figura 45.3) e atuam alostericamente para aumentar a afinidade

do GABA pelo receptor. Registros de canais únicos mostram um aumento

da frequência de abertura dos canais por uma determinada concentração de

GABA, mas não mostram qualquer alteração na condutância ou no tempo

médio de abertura, consistente com o efeito da ligação do GABA e não com

o mecanismo de abertura do canal. Os benzodiazepínicos não afetam os

receptores para outros aminoácidos, tais como a glicina ou o glutamato

(Figura 45.2).

▼ O receptor GABAA é um canal iônico dependente da voltagem (ver

Capítulo 3) que depende de um conjunto pentamérico de diferentes

subunidades, as principais sendo α, β e (ver Capítulo 39). O receptor

GABAA deve ser visualizado como uma família de receptores, uma vez

que existem seis subtipos diferentes da subunidade α, três subtipos da β

e três subtipos da . Apesar de o potencial número de combinações ser

grande, certas combinações predominam no cérebro adulto (ver

Capítulo 39). As diversas combinações ocorrem em diferentes partes do

cérebro, têm funções fisiológicas distintas e diferenças sutis nas suas

propriedades farmacológicas.

Os benzodiazepínicos ligam-se por meio da interface entre as

subunidades α e β, mas apenas aos receptores que contêm as

subunidades 2 e α1, α2, α3 ou α5. Abordagens genéticas têm sido

utilizadas para estudar as funções das diferentes subunidades nos efeitos

distintos comportamentais dos benzodiazepínicos. As análises

comportamentais dos ratos com várias mutações das subunidades do

receptor GABA A indicam que os receptores contendo a subunidade α1

medeiam os efeitos anticonvulsivantes, sedativos/hipnóticos e aditivos,

mas não o efeito ansiolítico dos benzodiazepínicos; enquanto os

receptores que contêm a subunidade α2 medeiam o efeito ansiolítico, os

receptores contendo as subunidades α2, α3 e α5 medeiam o relaxamento

muscular e os receptores contendo as subunidades α1 e α5 medeiam os

efeitos amnésicos (Tan et al., 2011).

O próximo passo óbvio foi tentar o desenvolvimento de fármacos

seletivos para cada subunidade. Infelizmente, isso foi difícil, devido às

semelhanças estruturais entre o ponto a que se ligam os

benzodiazepínicos nas diferentes subunidades α. A seletividade da

subunidade α de alguns benzodiazepínicos é mostrada na Tabela 45.2.

Era esperado que a eficácia seletiva para os receptores que contêm a

subunidade α2 fosse produzir fármacos ansiolíticos sem os feitos

indesejados da sedação e da amnésia. No entanto, esses compostos

ainda não foram transformados em agentes terapêuticos para seres

humanos (Skolnick, 2012). Pagoclona, conhecido por ser agonista puro

da subunidade α3 com menor eficácia nas subunidades α1, α2 e α5, tem

pouca ou nenhuma ação sedativa/hipnótica ou amnésica. Ensaios

clínicos desse fármaco como um tratamento para a gagueira provaram

ser ineficazes.

Os pontos periféricos de ligação dos benzodiazepínicos não associados aos

receptores GABA estão presentes em muitos tecidos. O alvo é uma proteína

conhecida como proteína translocadora localizada primariamente nas

membranas mitocondriais.

 

Antagonismo e modulação alostérica negativa

O flumazenil é um composto tipo benzodiazepínico que compete com os

benzodiazepínicos no seu local de ligação aos receptores GABAA, antagonizando, assim, os seus efeitos. Esse composto foi originalmente

relatado como tendo ausência de efeitos no comportamento ou nas

convulsões induzidas por fármacos quando administrado isoladamente,

embora mais tarde tenha sido descoberto que ele tem alguma atividade

“ansiogênica” e pró-convulsivante que pode indicar que tenha uma

atividade moduladora alostérica negativa fraca. O flumazenil pode ser

usado para reverter o efeito da intoxicação por benzodiazepínicos

(normalmente usado apenas se a respiração estiver gravemente deprimida)

ou para reverter o efeito dos benzodiazepínicos, como o midazolam

utilizado para pequenos procedimentos cirúrgicos. O flumazenil age rápida

e eficazmente quando injetado, mas o seu efeito dura apenas 2 horas, por

isso a sonolência tende a desaparecer. As convulsões podem ocorrer nos

pacientes tratados com flumazenil e isso é mais frequente nos pacientes que

fazem uso de antidepressivos tricíclicos (ver Capítulo 48). Os achados de

que o flumazenil melhora o estado mental de pacientes com doença hepática grave (encefalopatia hepática) e na intoxicação alcoólica não

foram confirmados em ensaios clínicos.

 

Tabela 45.2 Seletividade da subunidade α do receptor

GABAA de alguns benzodiazepínicos utilizados

de forma terapêutica.

 

Fármaco Seletividade da subunidade

Diazepam α1, α2, α3, α4, α5, α6

Flunitrazepam α1, α2, α5

Midazolam α1, α2, α3, α4, α5, α6

Zolpidem α1

Flumazenil Antagonista nas subunidades α1, α2, α3, α4, α5, α6

(Adaptada de Tan, K.R., Rudolph, U., Lüscher, C., 2011. Hooked on benzodiazepines: GABAA-receptor subtypes and addiction.

Trends Neurosci. 34, 188-197.)

 

▼ Fármacos que se ligam ao sítio dos benzodiazepínicos e exercem o

efeito oposto ao dos benzodiazepínicos convencionais (moduladores

alostéricos negativos, ver Capítulo 2) produzem sinais de aumento de

ansiedade e convulsões. Estes incluem o etil-β-carbolina-3-carboxilato

(βCCE) e o inibidor de ligação ao diazepam (ver adiante), tal como

alguns análogos dos benzodiazepínicos. É possível (Figura 45.3)

explicar essas complexidades em termos de dois estados-modelo,

discutidos no Capítulo 2, assumindo que os receptores existem em duas

conformações diferentes, em que apenas uma (A) pode ligar moléculas

GABA e abrir o canal de cloreto. A outra conformação (B) não pode

ligar GABA. Normalmente, na ausência de um ligante dos conformacional entre estados em que o local do benzodiazepínico se liga a moduladores alostéricos positivos (PAM) (A) e moduladores alostéricos negativos (NAM) (B). No último estado, o receptor GABA tem afinidade muito reduzida pelo GABA; consequentemente, o A

benzodiazepínicos, existe um equilíbrio entre essas duas conformações;

a sensibilidade ao GABA está presente, mas é submáxima. É postulado

que os moduladores alostéricos positivos (p. ex., diazepam) se ligam

preferencialmente à conformação (A), desviando, assim, o equilíbrio em

favor de (A) e aumentando a sensibilidade ao GABA. Os moduladores

alostéricos negativos ligam-se seletivamente a (B) e têm o efeito oposto.

 

Figura 45.3 Modelo da interação do receptor benzodiazepínico/GABA . Os A benzodiazepínicos e fármacos relacionados ligam-se a um local modulador no receptor GABA diferente do local de ligação ao GABA. Este modelo descreve um equilíbrio A

canal de cloreto permanece fechado.

 

Existe um mediador endógeno tipo benzodiazepínico?

▼ Apesar de esforço científico considerável, a questão se há ligantes

endógenos para o local dos benzodiazepínicos, cuja função é regular a

ação do GABA, continua sem resposta.

O fato de o flumazenil produzir respostas in vivo e in vitro na ausência

de benzodiazepínicos exógenos foi citado para suportar a visão de que

deve haver ação tipo benzodiazepínico produzida por ligantes

endógenos. No entanto, é possível que haja atividade moduladora

positiva ou negativa em subtipos do receptor GABAA (dependendo da

subunidade α presente) ou em algumas condições patológicas nas quais

os receptores GABA A se tornaram modificados.

Vários compostos endógenos que atuam no local dos benzodiazepínicos

foram isolados, incluindo β-carbolinas (p. ex., βCCE), estruturalmente

relacionadas com o triptofano, e inibidor de ligação ao diazepam, um

peptídio de 10 kDa. Ainda continua em aberto se essas moléculas

existem no cérebro (i. e., são endógenas) ou se são geradas durante os

processos envolvidos na sua extração do tecido. É interessante que tanto

βCCE quanto o inibidor de ligação ao diazepam têm efeito oposto ao

dos benzodiazepínicos, isto é, são moduladores alostéricos negativos e

inibem a abertura do canal de cloreto pelo GABA e, no animal não

castrado, exercem efeitos ansiogênicos e pró-convulsivantes. Existe

também a sugestão de que os benzodiazepínicos podem ocorrer

naturalmente no cérebro, mas a origem desses compostos e o modo

como a biossíntese ocorre não foram esclarecidos. No presente, não

existe acordo geral sobre a identidade e a função dos ligantes endógenos

para o local dos benzodiazepínicos. Outros possíveis moduladores

endógenos dos receptores GABAA incluem metabólitos esteroides, mas

eles se ligam a um local diferente dos benzodiazepínicos (ver Capítulo

39).

 

Efeitos farmacológicos e usos

Os principais efeitos dos benzodiazepínicos são:

• Redução da ansiedade e da agressão

• Indução do sono (ver seção em Fármacos hipnóticos, p. 577)

• Redução do tônus muscular

• Efeito anticonvulsivante

• Amnésia anterógrada.

 

■ Redução da ansiedade e agressão

Os benzodiazepínicos mostram efeitos ansiolíticos em testes com animais,

como descrito anteriormente, e também exercem um grande efeito

“domesticador”, o que possibilita que os animais sejam manuseados mais

facilmente.5 Com a possível exceção do alprazolam (ver Tabela 45.1), os

benzodiazepínicos não têm efeitos antidepressivos. Os benzodiazepínicos

podem causar, paradoxalmente, aumento de irritabilidade e agressão em

alguns indivíduos. Isto é particularmente pronunciado com o fármaco

triazolam, com muito curta duração de ação (o que levou à sua retirada do

mercado no Reino Unido e em alguns outros países) e é geralmente mais

frequente com os compostos de curta duração de ação. É provavelmente

manifestação da síndrome de abstinência dos benzodiazepínicos, o que

ocorre com todos esses fármacos (p. 576), porém, é mais agudo com

fármacos cuja ação desaparece rapidamente.

Os benzodiazepínicos são usados principalmente para tratar estados de

ansiedade aguda, emergências comportamentais e durante procedimentos

como a endoscopia. Eles também são utilizados como pré-medicação antes

de cirurgias (médicas e dentárias). Perante tais circunstâncias, suas

propriedades ansiolíticas, sedativas e amnésicas podem ser benéficas. O

midazolam pode ser usado para induzir a anestesia (ver Capítulo 42).

 

Figura 45.4 Farmacocinética do diazepam em seres humanos. A. Concentrações do diazepam e do nordazepam após uma única dose oral ou intravenosa. Observe o desaparecimento muito lento das duas substâncias após as primeiras 20 horas. B. Acúmulo do nordazepam durante 2 semanas de administração diária de diazepam e declínio lento (meia-vida de cerca de 3 dias) após a suspensão da administração do diazepam. (Dados retirados de Kaplan, S.A. et al., 1973. J. Pharmacol. Sci. 62, 1789.)

 

■ Redução do tônus muscular

Os benzodiazepínicos reduzem o tônus muscular por uma ação central nos

receptores GABA , primariamente na medula espinal. A

O aumento do tônus muscular é um sintoma frequente dos estados de

ansiedade e pode contribuir para mal-estar e dores, incluindo cefaleias, que muitas vezes incomodam os pacientes ansiosos. Assim, o efeito relaxante

dos benzodiazepínicos pode ser clinicamente útil. A redução do tônus

muscular aparente é possível sem considerável perda de coordenação. No

entanto, com a administração intravenosa na anestesia e na superdosagem

nos casos de uso abusivo, pode ocorrer obstrução da via respiratória. Outros

usos clínicos dos relaxantes musculares são discutidos no Capítulo 14.

 

■ Efeitos anticonvulsivantes

Todos os benzodiazepínicos têm atividade anticonvulsivante nos testes

experimentais em animais. Eles são extremamente eficazes contra as

convulsões induzidas quimicamente por pentilenetetrazol, bicuculina e

outros fármacos semelhantes que atuam pelo bloqueio dos receptores

GABAA (ver Capítulos 39 e 46), mas muito menos eficazes contra as convulsões induzidas eletricamente.

Clonazepam (ver Tabela 45.1), diazepam, midazolam e lorazepam

são utilizados para tratar epilepsia (ver Capítulo 46). Eles podem ser

administrados intravenosamente e salvar a vida ao controlar o estado de mal

epiléptico. O diazepam pode ser administrado por via retal nas crianças para

controlar as crises epilépticas agudas. A tolerância desenvolve-se para as

ações anticonvulsivantes dos benzodiazepínicos (p. 576).

 

■ Amnésia anterográda

Os benzodiazepínicos induzem amnésia para os eventos que acontecem sob

a sua influência, um efeito não observado com outros depressores do SNC.

Pequenas cirurgias ou procedimentos invasivos podem, assim, ser efetuados

sem deixar memórias desagradáveis. Flunitrazepam (mais conhecido pelo

público em geral por seu nome comercial, Rohypnol®) é conhecido como

droga do estupro, uma vez que é utilizado nessas violações e as vítimas frequentemente têm dificuldade em recordar exatamente o que aconteceu

durante o ataque.

Pensa-se que a amnésia seja causada pela ligação dos benzodiazepínicos

aos receptores GABAA que contêm a subunidade α5. Os camundongos sem a subunidade α5 têm fenótipo de elevada capacidade de aprendizagem e de

memória. Isso levanta a hipótese de que um modulador alostérico negativo

seletivo da subunidade α5 poderia aumentar a memória.

 

Aspectos farmacocinéticos

Os benzodiazepínicos são bem absorvidos quando administrados oralmente,

alcançando normalmente o pico de concentração plasmática em cerca de 1

hora. Alguns (p. ex., oxazepam, lorazepam) são absorvidos mais

lentamente. Eles se ligam às proteínas plasmáticas e a sua alta solubilidade

lipídica faz com que muitos se acumulem gradualmente no tecido adiposo.

Eles são normalmente administrados por via oral, mas podem ser

administrados por via intravenosa (p. ex., o diazepam no estado epiléptico,

o midazolam na anestesia), bucal ou retal. A injeção intramuscular resulta

em uma absorção lenta.

Os benzodiazepínicos são todos metabolizados e eventualmente

excretados como conjugados glicuronídios na urina. Eles variam muito na

sua duração de ação e podem ser grosseiramente divididos em compostos

de ação de curta, média e longa duração (ver Tabela 45.1). A duração de

ação influencia o seu uso: os compostos de ação de curta duração são úteis

como hipnóticos, com poucos efeitos de ressaca ao acordar; os compostos

de ação de longa duração são mais úteis como fármacos ansiolíticos e

anticonvulsivantes. Muitos são convertidos em metabólitos ativos, como N-

desmetildiazepam (nordazepam), que tem meia-vida de cerca de 60 horas,

o que contribui para a tendência de muitos benzodiazepínicos terem efeito cumulativo e induzirem ressacas prolongadas quando utilizados

repetidamente. Os compostos de ação de curta duração são metabolizados

diretamente pela conjugação com glicuronídio. A Figura 45.4 mostra o

aumento gradual e o desaparecimento lento do nordazepam do plasma de

indivíduos humanos a quem é administrado diazepam diariamente durante

15 dias.

▼ A idade avançada afeta mais a taxa das reações oxidativas do que a

das reações de conjugação. Assim, os efeitos dos benzodiazepínicos de

ação de longa duração tendem a aumentar com a idade e é frequente que

a sonolência e a confusão se instalem de forma insidiosa por essa razão.6

 

Efeitos indesejáveis

Esses podem ser divididos em:

• Efeitos tóxicos que resultam da superdosagem aguda

• Efeitos indesejáveis que ocorrem durante o uso terapêutico normal

• Tolerância e dependência.

 

■ Toxicidade aguda

Os benzodiazepínicos na superdosagem aguda são consideravelmente

menos perigosos que outros fármacos ansiolíticos/hipnóticos. Uma vez que

esses agentes são muitas vezes utilizados em tentativas de suicídio, isso é

uma vantagem importante. Em superdosagem, os benzodiazepínicos

causam sono prolongado com depressão grave das funções respiratória e

cardiovascular. No entanto, na presença de outros depressores do SNC,

particularmente o álcool, os benzodiazepínicos podem causar grave

depressão respiratória, inclusive com sério risco à vida. Este é um problema

frequente quando ocorre uso abusivo dos benzodiazepínicos (ver Capítulos

50 e 59). A disponibilidade de um antagonista eficaz, como flumazenil,

significa que os efeitos de uma superdosagem aguda podem ser revertidos,7

o que não é possível para a maior parte dos depressores do SNC.

 

■ Efeitos colaterais durante o uso terapêutico

Os principais efeitos adversos dos benzodiazepínicos são sonolência,

confusão, amnésia e descoordenação, o que dificulta consideravelmente as

habilidades manuais, como desempenho ao volante. Os benzodiazepínicos

aumentam o efeito depressor de outros fármacos, incluindo o álcool, em

uma forma mais do que aditiva. A longa e imprevisível duração de ação de

muitos benzodiazepínicos é importante na sua relação com os efeitos

secundários. Os fármacos de ação de longa duração, como o nitrazepam,

são utilizados raramente como hipnóticos e, mesmo os compostos com ação

de curta duração, como o lorazepam, podem produzir dificuldade no

desempenho laboral e na capacidade de condução.

 

■ Tolerância e dependência

Tolerância (i. e., o aumento gradual da dose necessária para produzir o

efeito desejado) ocorre com todos os benzodiazepínicos, assim como a

dependência, que é o seu principal obstáculo. Eles partilham essas

propriedades com outros sedativos. A tolerância parece representar uma

alteração em termos do receptor, mas o mecanismo não é bem

compreendido. Pode haver perda seletiva dos receptores GABA A da membrana contendo a subunidade α2 (Jacob et al., 2012).

Com relação ao receptor, o grau de tolerância é determinado pelo

número de locais ocupados (i. e., a dose) e da duração de ocupação do local

(que pode variar de acordo com o uso terapêutico). Assim, a tolerância

grave se desenvolve quando os benzodiazepínicos são usados

continuamente para tratar a epilepsia enquanto ocorre menos tolerância para o efeito indutor do sono dos agentes de ação de curta duração quando o

indivíduo está relativamente livre do fármaco durante o dia. Não está claro

até que grau a tolerância se desenvolve para o efeito ansiolítico.

Os benzodiazepínicos produzem dependência e isso é um grande

problema. Em indivíduos humanos e em pacientes, a interrupção abrupta do

tratamento com benzodiazepínicos causa aumento de ansiedade a rebote

durante semanas ou meses, com tremor, tonturas, zumbidos, perda de peso e

transtorno do sono devido ao aumento do sono REM (p. 578). É

recomendado que os benzodiazepínicos sejam retirados gradualmente pela

diminuição progressiva da dose. A retirada após administração crônica

causa sintomas físicos como nervosismo, tremor, perda de apetite e, às

vezes, convulsões.8 A síndrome de privação, tanto em animais quanto em

seres humanos, tem início mais lento que na abstinência por opioides,

provavelmente pela meia-vida plasmática longa da maior parte dos

benzodiazepínicos. Com o diazepam, os sintomas de privação podem

demorar 3 semanas até se tornarem aparentes. Os benzodiazepínicos de

ação de curta duração causam efeitos abruptos de privação.

Os sintomas de privação físicos e psicológicos fazem com que seja

difícil para os pacientes deixarem de consumir, mas o craving (i. e., a

dependência psicológica grave que ultrapassa a síndrome de abstinência

física) que ocorre com muitos fármacos de uso abusivo (ver Capítulo 50)

não é um problema muito importante.

 

■ Uso abusivo potencial

Os benzodiazepínicos são fármacos em que ocorre grande uso abusivo,

muitas vezes tomados em combinação com outros fármacos opioides ou

álcool (ver Capítulo 50). O uso ilícito mais frequente resulta do desvio dos

benzodiazepínicos prescritos. Eles induzem uma sensação de calma e de reduzida ansiedade, em que usuários descrevem um estado de sonho em que