Rang e Dale: Farmacologia
Inibidores da monoamina oxidase
Antidepressivos antagonistas dos receptores de monoamina
• Mirtazapina bloqueia os receptores α-adrenérgicos e 5-HT 2C, aumentando a liberação
tanto de norepinefrina quanto de 5-HT
• Mirtazapina pode atuar mais rapidamente do que outros antidepressivos, e causa menos
náuseas e disfunções sexuais que os ISRS
• Trazodona bloqueia os receptores 5-HT2A e 5-HT2C, além da captação de 5-HT
• Mianserina é um antagonista em múltiplos receptores 5-HT (incluindo 5-HT2A), bem
como nos receptores α1 e α2. É também um agonista inverso dos receptores H1. Sua utilização está em declínio devido ao risco de depressão medular. É recomendada a
realização frequente de hemogramas
• Os efeitos adversos cardiovasculares desses fármacos são menores que os dos
antidepressivos triclíciclos
• Vortioxetina tem tanta ação de inibição de captação de 5-HT quanto múltiplas ações de
agonista parcial ou antagonista dos receptores 5-HT.
A mianserina, outro antagonista de receptores α2-adrenérgicos que
também bloqueia H1, 5-HT2A e receptores α1-adrenérgicos, pode causar depressão da medula óssea, necessitando de hemogramas regulares;
portanto, seu uso foi reduzido ao longo dos anos.
INIBIDORES DA MONOAMINA OXIDASE
Os IMAO estiveram entre os primeiros fármacos introduzidos clinicamente
como antidepressivos, mas foram superados por outros tipos de
antidepressivos, cujas eficácias clínicas foram consideradas melhores e
cujos efeitos adversos, em geral, são mais amenos que os dos IMAO. Os
principais exemplos são fenelzina, tranilcipromina e iproniazida. Esses fármacos causam inibição irreversível da enzima e não distinguem as duas
isoenzimas principais (ver adiante). A descoberta de inibidores reversíveis
que mostram seletividade para isozimas reacendeu o interesse por essa
classe de fármacos. Embora vários estudos tenham mostrado redução da
atividade da MAO plaquetária em certos grupos de pacientes depressivos,
não há evidências claras de que a atividade anômala da MAO esteja
envolvida na patogênese da depressão.
A monoamina oxidase (ver Capítulo 15) é encontrada em quase todos os
tecidos, e existe em duas formas moleculares semelhantes, codificadas por
genes separados (Tabela 48.4). A MAO-A tem preferência de substrato pela
5-HT e norepinefrina e é o principal alvo para os IMAO antidepressivos. A
MAO-B tem preferência de substrato pela feniletilamina e a dopamina. O
tipo B é inibido seletivamente pela selegilina, usada no tratamento da
doença de Parkinson (ver Capítulo 41). A desagregação do gene da MAO-A
em camundongos causa aumento do acúmulo cerebral de 5-HT e, em menor
grau, de norepinefrina, juntamente com comportamento agressivo. Existe o
relato sobre uma família com mutação hereditária levando à perda da
atividade da MAO-A. Os membros dessa família mostraram retardamento
mental e padrões de comportamento violentos. A maioria dos IMAO
antidepressivos atua sobre ambas as formas de MAO, mas estudos clínicos
com inibidores específicos para subtipos têm mostrado claramente que a
atividade antidepressiva, bem como os principais efeitos adversos dos
IMAO, associa-se à inibição de MAO-A. A MAO está localizada
intracelularmente, associando-se principalmente às mitocôndrias, e tem
duas funções principais:
1. Dentro das terminações nervosas, a MAO regula a concentração
intraneuronal livre de norepinefrina ou de 5-HT. Não está envolvida na
inativação do transmissor liberado.
A MAO na parede intestinal é importante na inativação de aminas 2.
endógenas e ingeridas, como a tiramina, que, de outra forma,
produziriam efeitos adversos.
■ Aspectos químicos
Os IMAO são análogos de substratos com estrutura semelhante à da
feniletilamina, e a maioria contém um grupo reativo (p. ex., hidrazina,
propargilamina, ciclopropilamina) que possibilita ao inibidor ligar-se de
maneira covalente à enzima, resultando em inibição não competitiva e
duradoura. A recuperação da atividade da MAO depois da inibição leva
várias semanas com a maioria dos fármacos, porém é mais rápida após o
uso da tranilcipromina, que forma ligação menos estável com a enzima. A
moclobemida atua como inibidor competitivo reversível.
Os IMAO não são específicos em suas ações e inibem várias outras
enzimas, bem como a MAO, incluindo muitas enzimas envolvidas no
metabolismo de outros fármacos. Isso é responsável por algumas das muitas
interações clinicamente importantes associadas aos IMAO.
■ Efeitos farmacológicos
Os inibidores da monoamina oxidase causam aumento rápido e sustentado
do conteúdo de 5-HT, norepinefrina e dopamina, sendo a 5-HT mais
afetada, e a dopamina menos. Ocorrem alterações semelhantes nos tecidos
periféricos, tais como coração, fígado e intestino, e também são detectáveis
aumentos das concentrações plasmáticas dessas enzimas. Embora esses
aumentos do conteúdo tecidual de aminas sejam amplamente causados pelo
acúmulo nos neurônios, a liberação de transmissor em resposta à atividade
nervosa não aumenta. Diferentemente do efeito dos ADT, os IMAO não
aumentam a resposta dos órgãos periféricos, como o coração e os vasos, à estimulação nervosa simpática. O principal efeito dos IMAO é aumentar a
concentração citoplasmática das monoaminas nas terminações nervosas,
sem afetar grandemente os depósitos vesiculares que são liberados por
estimulação nervosa. O aumento do compartimento (pool) citoplasmático
resulta em aumento da taxa de liberação espontânea das monoaminas e,
também, aumento da liberação por aminas simpatomiméticas com ação
indireta, como a anfetamina e a tiramina (ver Capítulo 15 e Figura 15.7). A
tiramina, assim, causa elevação muito maior da pressão arterial em animais
tratados com IMAO que nos controles. Esse mecanismo é importante em
relação à “reação ao queijo” produzida pelos IMAO em humanos (ver
adiante).
Em indivíduos normais, os IMAO causam aumento imediato da
atividade motora e desenvolvem euforia e excitação durante alguns dias.
Diferem dos ADT, que causam apenas sedação e confusão quando
administrados a indivíduos não depressivos. Os efeitos dos IMAO sobre o
metabolismo das aminas desenvolvem-se rapidamente, e o efeito de uma
única dose dura vários dias. Há clara discrepância, como com os ISRS e
ADT, entre a resposta bioquímica rápida e o efeito antidepressivo tardio.
■ Efeitos adversos e toxicidade
Muitos dos efeitos adversos dos IMAO resultam diretamente da inibição da
MAO, mas alguns são produzidos por outros mecanismos.
A hipotensão é um efeito adverso comum; na verdade, a pargilina era
antigamente usada como anti-hipertensivo. Uma explicação possível para
esse efeito – na verdade, era esperado o efeito oposto – é que as aminas,
como a dopamina ou a octopamina, se acumulam dentro das terminações
nervosas simpáticas periféricas e deslocam a norepinefrina das vesículas de armazenamento, reduzindo, assim, a liberação de norepinefrina associada à
atividade simpática.
A estimulação central excessiva pode causar tremores, excitação,
insônia e, em superdosagem, convulsões.
Aumento do apetite, levando a ganho de peso, pode ser tão extremo a
ponto de exigir que o fármaco seja interrompido.
Os efeitos atropínicos (boca seca, visão embaçada, retenção urinária
etc.) são comuns com os IMAO, embora sejam problema menor que com os
ADT.
Os IMAO do tipo hidrazina (p. ex., fenelzina e iproniazida) produzem,
muito raramente (menos de 1 em 10.000), hepatotoxicidade grave, que
parece ser causada pela parte hidrazina da molécula. Não se recomenda,
portanto, seu uso em pacientes hepatopatas.
■ Interação com outros fármacos e alimentos
A interação com outros fármacos e alimentos é o problema mais grave com
os IMAO e é o principal fator que causou declínio do seu uso clínico. A
vantagem especial alegada para os novos IMAO reversíveis, como a
moclobemida, é que essas interações se reduzem.
A “reação ao queijo” é consequência direta da inibição da MAO e
ocorre quando são ingeridas aminas normalmente inócuas (principalmente a
tiramina) produzidas durante a fermentação. A tiramina normalmente é
metabolizada pela MAO na parede do intestino e fígado, e uma quantidade
pequena de tiramina da dieta chega à circulação sistêmica. A inibição da
MAO permite que a tiramina seja absorvida e também aumenta seu efeito
simpático, como foi discutido anteriormente. O resultado é a hipertensão
aguda, dando origem a cefaleia latejante intensa e, ocasionalmente, até
hemorragia intracraniana. Embora muitos alimentos contenham certa quantidade de tiramina, parece que pelo menos 10 mg de tiramina precisam