Glicocorticoides

parcial das ações glicocorticoides dos mineralocorticoides (Tabela 34.2),

mas não foi ainda possível separar completamente as ações anti-

inflamatórias de outras ações dos glicocorticoides.

▼ A glândula suprarrenal é essencial à vida, e animais que tiveram essa

glândula retirada são capazes de sobreviver somente em condições

rigorosamente controladas. Em seres humanos, a deficiência na

produção de corticosteroides, chamada doença de Addison, caracteriza-

se por fraqueza muscular, pressão arterial baixa, depressão, anorexia,

perda de peso e hipoglicemia. A doença de Addison pode ter etiologia

autoimune ou pode ser secundária à destruição da glândula por

condições inflamatórias crônicas, como tuberculose.

Quando os corticosteroides são produzidos em excesso, o quadro clínico

depende de qual espécie molecular é predominante. A atividade

excessiva de glicocorticoides resulta na síndrome de Cushing, cujas

manifestações estão ilustradas na Figura 34.7. Essa alteração pode ser

causada pela hipersecreção das glândulas suprarrenais ou pela

administração prolongada de glicocorticoides. A produção excessiva de

mineralocorticoides resulta em retenção de Na+ e perda de K+. Isso pode

ocorrer por hiperatividade das suprarrenais ou por tumores da glândula

(hiperaldosteronismo primário, ou síndrome de Conn, uma causa

incomum, mas importante, de hipertensão; ver Capítulo 23), ou por ação

excessiva do sistema renina-angiotensina, como ocorre em doença

renal, cirrose hepática ou insuficiência cardíaca congestiva

(hiperaldosteronismo secundário).

 

GLICOCORTICOIDES

Síntese e liberação

Os glicocorticoides não são armazenados na suprarrenal, mas são

sintetizados sob influência do ACTH circulante secretado na adeno-hipófise

(Figura 34.4) e liberados de maneira pulsátil para a corrente sanguínea.

Embora eles sejam continuamente liberados, existe um ritmo circadiano

bem definido em sua secreção nos humanos sadios, cuja concentração

sanguínea é maior durante a manhã e sofre redução gradual ao longo do dia,

alcançando o ponto mais baixo à noite. A secreção do próprio ACTH

(também de natureza pulsátil) é regulada pelo CRF liberado pelo

hipotálamo e pelo ADH liberado pela neuro-hipófise. A liberação tanto de

ACTH quanto de CRF, por sua vez, é inibida reflexamente pelo

consequente aumento nas concentrações sanguíneas de glicocorticoides.

Os peptídios opioides também exercem um controle inibitório tônico na

secreção de CRF, e fatores psicológicos, calor ou frio excessivos, lesões ou

infecções, também podem afetar a liberação de ADH e CRF. Esse é o

principal mecanismo pelo qual o eixo HHSR é ativado em resposta a

ameaças detectadas no ambiente externo.

O precursor biossintético dos glicocorticoides é o colesterol (Figura

34.5). Regulada pelo ACTH, a conversão inicial de colesterol em

pregnenolona é a etapa limitante da velocidade do processo. Algumas

reações biossintéticas podem ser inibidas por fármacos, que têm utilidade

no tratamento da doença de Cushing ou do carcinoma do córtex da

suprarrenal. A metirapona impede a β-hidroxilação em C11 e, portanto,

impede a formação de hidrocortisona e corticosterona. A síntese é

bloqueada no estágio do 11-desoxicorticosteroide, e, como essas

substâncias não exercem efeitos no hipotálamo e hipófise, ocorre aumento

significativo de ACTH no sangue. Assim, a metirapona pode ser usada para

avaliar a produção de ACTH e também para tratar pacientes com síndrome de Cushing. O trilostano (previamente utilizado para tratar a síndrome de

Cushing e o hiperaldosteronismo primário, mas presentemente restrito a

indicações veterinárias) bloqueia uma enzima anterior na via – a 3β-

desidrogenase. A aminoglutetimida inibe a etapa inicial na via

biossintética e tem o mesmo efeito global que a metirapona.

O trilostano e a aminoglutetimida não são atualmente usados no Reino

Unido, mas o cetoconazol, um agente antifúngico (ver Capítulo 54),

também inibe a esteroidogênese e pode ser útil no tratamento especializado

da síndrome de Cushing. O mitotano suprime a síntese de glicocorticoides

por um mecanismo direto (e desconhecido) na glândula suprarrenal. É

usado principalmente para tratar carcinomas do córtex da suprarrenal.

 

Mecanismo de ação dos glicocorticoides

Os efeitos relevantes dos glicocorticoides, para esta discussão, iniciam-se

pela interação dos fármacos com receptores intracelulares específicos de

glicocorticoides6 pertencentes à superfamília dos receptores nucleares,

embora possam existir outras proteínas ou pontos ligantes (Norman et al.,

2004). Essa superfamília também inclui receptores de mineralocorticoides,

de esteroides sexuais, de hormônios tireoidianos, de vitamina D 3 e de ácido

retinoico (ver Capítulo 3). O verdadeiro mecanismo de controle

transcricional é complexo, com pelo menos quatro mecanismos operantes

sobre o núcleo. Eles estão resumidos em diagrama na Figura 34.6.

Quando as ações nucleares dos receptores de glicocorticoides foram

descobertas, pensava-se que esse mecanismo pudesse ser responsável por

todas as ações desses hormônios, mas uma descoberta surpreendente

destruiu essa ideia. Reichardt et al. (1998), usando camundongos

transgênicos nos quais o receptor de glicocorticoides era incapaz de

dimerizar (e, portanto, incapaz de funcionar no núcleo), descobriram que os glicocorticoides ainda conseguiam exercer uma grande quantidade de ações

biológicas. Nesse sentido, além do controle da expressão gênica no núcleo,

o próprio ligante do receptor pode iniciar eventos transducionais

importantes enquanto ainda está no compartimento citosólico (pode até

mesmo haver uma subpopulação de receptores que permanecem sempre

nesse local). Um de tais efeitos parece ser a interação do receptor com o

complexo regulador, NF-κB (ver Figura 34.6 e Capítulo 3), e outras

interações importantes podem envolver sistemas de sinalização de

quinases/fosfatases proteicas. Algumas destas ações citosólicas são muito

rápidas. Por exemplo, a fosforilação pela PKC induzida pelo receptor de

glicocorticoides ligado ao seu ligante e subsequente liberação da proteína

anexina A1, a qual tem potentes efeitos inibitórios no tráfico de leucócitos e

outras ações anti-inflamatórias, ocorre em minutos e não pode ser explicada

pelas alterações na síntese proteica, havendo muitos outros exemplos

(Buttgereit e Scheffold, 2002).

Recentemente, nosso entendimento sobre o domínio dos

glicocorticoides foi enriquecido ainda mais pela descoberta de numerosas

isoformas e variantes de junção de receptores de glicocorticoides (GR),

algumas das quais são expressas de maneira específica para os tecidos

(Oakley e Cidlowsky, 2013). Isso abre uma possibilidade real, no futuro, de

fármacos glicocorticoides altamente seletivos.

Mecanismo de ação dos glicocorticoides

 

• Os glicocorticoides ligam receptores intracelulares que depois dimerizam, migram para o

núcleo e interagem com DNA para modi car a transcrição do gene, induzindo a síntese de

algumas proteínas e inibindo a síntese de outras

Muitas ações agudas dos glicocorticoides são mediadas por sistemas de sinalização

• desencadeados por um receptor ligante no citosol. Algumas são muito rápidas

• Pode haver diferentes populações de receptores, incluindo receptores ligados à

membrana, os quais podem também transduzir ações rápidas

• As variantes tissulares e de splice do receptor glicocorticoide encontram-se distribuídas de

maneira especí ca dos tecidos.

 

Ações

 

■ Efeitos metabólicos e sistêmicos gerais

Os principais efeitos metabólicos ocorrem no metabolismo de carboidratos

e proteínas. Os glicocorticoides causam tanto redução da captura e

utilização da glicose quanto aumento da gliconeogênese, resultando em

tendência à hiperglicemia (ver Capítulo 32). Ocorre ainda aumento

concomitante do armazenamento de glicogênio, que pode ser resultado da

secreção de insulina em resposta ao aumento de açúcar no sangue. De modo

geral, há síntese reduzida de proteínas e aumento da quebra delas,

particularmente no músculo, o que pode levar à atrofia do tecido. As

catecolaminas e alguns outros hormônios causam ativação de lipase por

meio de uma quinase dependente de cAMP, cuja síntese requer a presença

“permissiva” de glicocorticoides, sendo observados vários outros exemplos

desse tipo de ação hormonal. A administração de grandes doses de glicocorticoides por longo período de tempo resulta na redistribuição da

gordura corporal característica da síndrome de Cushing (Figura 34.7).

 

Figura 34.5 Biossíntese dos corticosteroides, mineralocorticoides e hormônios

sexuais. Todos os hormônios sexuais são sintetizados a partir do colesterol. A via biossintética envolve os passos sucessivos de hidroxilação e desidrogenação, e estes são os alvos para os fármacos. Os intermediários são mostrados nas caixas verdes; as interconversões ocorrem entre as vias. As caixas azuis indicam os hormônios circulantes. Os fármacos são mostrados em caixas amarelas de bordas vermelhas junto a seus locais de ação. Os glicocorticoides são produzidos por células da zona fasciculada, e sua síntese é estimulada pelo hormônio adrenocorticotrófico (ACTH); a aldosterona é produzida por células da zona glomerulosa, e sua síntese é estimulada pela angiotensina II (angio II). A metirapona inibe a síntese de glicocorticoides, a aminoglutetimida e o trilostano bloqueiam a síntese dos três tipos de esteroides da suprarrenal (ver o texto para detalhes). A carbenoxolona inibe a interconversão da hidrocortisona em cortisona nos rins. Isso não ocorre no mitotano, que inibe a síntese de hormônios da suprarrenal por um mecanismo desconhecido. Enzimas: 17-α-OH, 17-α-hidroxilase; 3-β-des., 3-β-desidrogenase; 21-β-OH, 21-β-hidroxilase; 11-β-OH, 11-β-hidroxilase; 11-β-des., 11-β-hidroxiesteroide desidrogenase.

 

Os glicocorticoides tendem a produzir balanço negativo de cálcio, por

reduzirem a absorção de Ca2+ no trato GI e por aumentarem sua eliminação

pelos rins. Juntamente com o aumento da quebra das proteínas da matriz

óssea, esse processo pode causar osteoporose. Em concentrações não

fisiológicas, os glicocorticoides exercem algumas ações de

mineralocorticoides, levando à retenção de Na+ e à perda de K+,

possivelmente por sobrecarga da 11β-hidroxiesteroide desidrogenase e ação

nos receptores de mineralocorticoides.

Figura 34.6 Mecanismo molecular de ação dos glicocorticoides. O esquema mostra quatro vias possíveis pelas quais o receptor de glicocorticoide modificado pelo ligante pode controlar a expressão gênica após o deslocamento no núcleo. A. Mecanismo básico de transativação. Nesse caso, presume-se que a maquinaria de transcrição (TM) esteja operando em nível baixo. O dímero do receptor de glicocorticoide (GR) modificado pelo ligante liga-se a um ou mais elementos de resposta a glicocorticoides “positivos” (GRE; do inglês, glucocorticoid response elements) dentro da sequência promotora (zona sombreada) e estimula a transcrição. B. Mecanismo básico de transrepressão. A TM é constitutivamente controlada por fatores de transcrição (TF). Ao ligar-se ao GRE “negativo” (nGRE), o complexo do receptor desloca esses fatores e a expressão é reduzida. C. Mecanismo Fos/Jun. A transcrição ocorre de forma acelerada com a ligação dos fatores de transcrição Fos/Jun ao seu ponto regulatório AP-1. Esse efeito é reduzido na presença do GR. D. Mecanismo do NFκB. Os TF P65 e P50 ligam-se ao ponto NFκB, promovendo a expressão gênica. Isso é impedido pela presença do GR, que se liga aos TF, evitando sua ação (isso pode ocorrer também no citoplasma). Para mais detalhes sobre a estrutura do

GR, consultar o Capítulo 3. (Redesenhada de Oakley e Cidlowski, 2001.)

 

■ Efeitos de retroalimentação negativa na adeno-hipófise e no

hipotálamo

Os glicocorticoides endógenos e exógenos exercem efeito de

retroalimentação negativa na secreção de CRF e ACTH (ver Figura 34.4),

inibindo a secreção de glicocorticoides endógenos e, potencialmente,

levando à atrofia do córtex da suprarrenal. Caso o tratamento seja

prolongado, podem ser necessários muitos meses para o retorno à função

normal após a suspensão dos fármacos.

 

■ Efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores

Os glicocorticoides endógenos mantêm um nível baixo de tônus anti-

inflamatório e são segregados em quantidades crescentes em resposta a

estímulos inflamatórios. Consequentemente, os animais adrenalectomizados

e os humanos com insuficiência suprarrenal mostram uma resposta

aumentada mesmo a lesões e danos leves. Nessa base, sugeriu-se que a falta

de secreção apropriada de glicocorticoides, em resposta a ferimentos ou

infecções, pode estar na base de certas patologias inflamatórias crônicas

humanas.

Os glicocorticoides exógenos são os fármacos anti-inflamatórios por

excelência e, quando administrados terapeuticamente, suprimem as

manifestações do sistema imune tanto inato como adaptativo. Revertem

praticamente todos os tipos de reações inflamatórias causadas por

patógenos invasores, por estímulos químicos ou físicos ou por respostas

imunes desencadeadas inadequadamente, como ocorre na hipersensibilidade

ou na doença autoimune. Quando usados profilaticamente para inibir a

rejeição de enxertos, os glicocorticoides são mais eficazes ao inibir o início e a propagação da resposta imune do que ao inibir as manifestações de uma

resposta já estabelecida, na qual a proliferação clonal já ocorreu.

 

Figura 34.7 Síndrome de Cushing. Síndrome provocada pela exposição excessiva a glicocorticoides endógenos, por doenças (p. ex., um tumor secretor de hormônio adrenocorticotrófico) ou por administração prolongada de fármacos glicocorticoides (síndrome de Cushing iatrogênica). Os efeitos indicados em itálico são particularmente comuns. Os efeitos menos frequentes, relacionados com a dose e duração do tratamento, são mostrados entre parênteses. (Redesenhada de Baxter e Rousseau, 1979.)

 

Não surpreende que seus efeitos anti-inflamatórios sejam complexos,

considerando que os glicocorticoides modificam a expressão de muitos genes (aproximadamente 1% do genoma total é afetado) e que a extensão e

a direção da regulação variam entre tecidos e mesmo entre momentos

diferentes durante a doença.

As ações sobre as células inflamatórias incluem:

• Menor saída de neutrófilos dos vasos sanguíneos e redução da ativação

de neutrófilos, macrófagos e mastócitos, seguida de redução da

transcrição gênica de fatores de adesão celular e citocinas

• Redução geral da ativação de células T-helper (Th), redução da

expansão clonal das células T, e “troca” da resposta imune do tipo Th1

para Th2 (ver Capítulo 7)

• Redução da função dos fibroblastos, menor produção de colágeno e

glicosaminoglicanos e, em algumas circunstâncias, diminuição da

cicatrização e reparo.

As ações nos mediadores das respostas inflamatória e imune (ver Capítulos

18 e 19) incluem:

• Produção diminuída de prostanoides por meio da expressão reduzida de

ciclo-oxigenase II e supressão da liberação de substrato de ácido

araquidônico

• Produção reduzida de várias citocinas, incluindo IL-1, IL-2, IL-3, IL-4,

IL-5, IL-6, IL-8, TNF-α, fatores de adesão celular e GM-CSF, em

grande parte devido à inibição da transcrição gênica

• Redução da concentração de componentes do complemento no plasma

• Produção diminuída de óxido nítrico pela isoforma induzida da sintetase

2 do óxido nítrico (NOS2)

• Redução da liberação de histamina e de outros mediadores pelos

basófilos

• Redução da produção de imunoglobulina G (IgG)

Síntese aumentada de fatores anti-inflamatórios, como IL-10, receptor

• solúvel de IL-1 e anexina-1.

Os glicocorticoides anti-inflamatórios endógenos circulam constantemente

no sangue e estão aumentados durante os episódios inflamatórios, ou

mesmo por antecipação a um evento estressante. Munck et al. (1984)

sugerem que as ações anti-inflamatórias e imunossupressoras dos

glicocorticoides endógenos tenham um papel crucial contrarregulatório,

pois previnem a ativação excessiva da inflamação e de outras reações

poderosas de defesa que poderiam, se descontroladas, ameaçar a

homeostase. Certamente, essa visão surgiu de trabalhos experimentais. Se,

por um lado, esses fármacos têm grande valor no tratamento de condições

caracterizadas por hipersensibilidade e inflamação indesejada, por outro

lado, correm o risco de suprimir as mesmas reações de defesa que nos

protegem de infecções e outros insultos.

 

Efeitos adversos

A terapia de reposição com glicocorticoides em doses baixas normalmente

não traz problemas; porém, em doses elevadas ou administração

prolongada, ocorrem efeitos adversos graves. Os principais são os

seguintes:

• Supressão da resposta a infecções ou lesões: infecções oportunistas

podem tornar-se muito graves se não forem tratadas rapidamente com

agentes antimicrobianos e com aumento na dose do esteroide. Sapinho

(candidíase, uma infecção fúngica; ver Capítulo 54) ocorre com

frequência quando os glicocorticoides são administrados por inalação,

em razão da supressão local dos mecanismos anti-inflamatórios. A

cicatrização de lesões é prejudicada, e também pode ocorrer ulceração

péptica

• Síndrome de Cushing (ver Figura 34.7)

• Osteoporose, com consequente risco de fraturas, é uma das principais

limitações ao tratamento a longo prazo com glicocorticoides. Esses

fármacos influenciam a densidade óssea, tanto pela regulação do

metabolismo de cálcio e fosfato quanto pelos efeitos na produção e

degradação do colágeno. Eles reduzem a função dos osteoblastos (que

depositam a matriz óssea) e aumentam a atividade dos osteoclastos (que

digerem a matriz óssea). O efeito na irrigação dos ossos pode levar à

necrose avascular da cabeça do fêmur (ver Capítulo 37)

• Hiperglicemia produzida por glicocorticoides exógenos pode

transformar-se em diabetes franco

• Desgaste muscular e fraqueza muscular

• Em crianças, ocorre a inibição do crescimento,7 caso o tratamento seja

continuado por mais de 6 meses

• Efeitos no SNC: euforia e psicose com administração a curto prazo,

depressão com o tratamento crônico

• Outros efeitos: glaucoma em pessoas com predisposição genética,

aumento da pressão intracraniana e aumento da incidência de catarata.

A retirada abrupta desses fármacos após terapia prolongada pode resultar

em insuficiência aguda da suprarrenal, devido à supressão da capacidade do

paciente para sintetizar corticosteroides.8 Devem-se seguir procedimentos

cautelosos para a retirada em estágios. A recuperação da função total da

suprarrenal demora aproximadamente 8 semanas, embora possa levar até 18

meses ou mais após tratamento prolongado com doses elevadas.

 

Aspectos farmacocinéticos

Existem muitos fármacos glicocorticoides em uso terapêutico. Embora o

cortisol (hidrocortisona), um hormônio endógeno, seja comumente utilizado, seus derivados sintéticos são ainda mais usuais. Eles têm

diferentes propriedades físico-químicas, bem como várias potências, e têm

sido otimizados para administração por via oral, sistêmica ou intra-articular,

ou para aplicação tópica, tal como por aerossol diretamente no trato

respiratório ou no nariz, ou como gotas oftálmicas. Podem ser formulados

como cremes ou pomadas para aplicação na pele (ver Capítulo 28), ou

como enema de espuma para o trato GI (ver Capítulo 31). A administração

tópica reduz a possibilidade de efeitos tóxicos sistêmicos, a não ser que

sejam empregadas quantidades muito grandes. Quando é necessário o

prolongamento da terapia com glicocorticoides, a utilização em dias

alternados pode reduzir a supressão do eixo HHSR ou outros efeitos

adversos.

Os glicocorticoides endógenos são transportados no plasma ligados à

globulina de ligação de corticosteroides (CBG; do inglês, corticosteroid-

binding globulin) e à albumina. Cerca de 77% da hidrocortisona plasmática

estão ligados à CBG, mas muitos glicocorticoides sintéticos não estão

ligados de todo. A albumina tem afinidade menor pela hidrocortisona, mas

liga-se tanto aos esteroides naturais quanto aos sintéticos. Os esteroides

ligados à CBG e à albumina são biologicamente inativos. A hidrocortisona

tem meia-vida plasmática de 90 min, embora muitos de seus efeitos

biológicos tenham uma latência de 2 a 8 h.

Como pequenas moléculas lipofílicas, os glicocorticoides

provavelmente entram nas suas células-alvo por simples difusão. A

inativação biológica, que ocorre no fígado e em outros locais, é iniciada

pela redução da ligação dupla de C4-C5. A cortisona e a prednisona são

inativas até serem convertidas in vivo pela 11β-desidrogenase tipo 1 em

hidrocortisona e prednisolona, respectivamente.