Rang e Dale: Farmacologia
Receptores muscarínicos
Suxametônio Dimetilfenilpi-Nicotina Acetilcolina
perazínio
Epibatidina Citosina
Vareniclinab
Dimetilfenilpi- b Vareniclina perazínio
Tubocurarina
Pancurônio Mecamilamina
α-Bungarotoxina
Atracúrio Trimetafana Mecamilamina
Antagonistas α-Conotoxina – Vecurônio
Hexametônio Metilaconitina
α-Bungarotoxina Metilaconitina
α-Conotoxina
α-Conotoxina
a Esta tabela mostra apenas os principais subtipos expressos nos tecidos de mamíferos. Vários outros subtipos são expressos em
determinadas regiões do cérebro e também no sistema nervoso periférico e em tecidos não neuronais. Para mais detalhes, ver
Capítulo 40 e a revisão de Kalamida et al. (2007).
bA vareniclina é usada como ajuda para o tratamento do tabagismo. Atua como um agonista parcial nos receptores (α ) (β2) e 4 2 3
como um agonista total nos receptores (α7)5 (ver Capítulo 50).
A ação diferente de agonistas e antagonistas sobre as sinapses
neuromusculares e ganglionares tem importância prática e reflete
principalmente as diferenças existentes entre os receptores nicotínicos
musculares e neuronais (ver Tabela 14.1).
RECEPTORES MUSCARÍNICOS
Os receptores muscarínicos (mAChR) são típicos receptores acoplados à
proteína G (ver Capítulo 3), e são conhecidos cinco subtipos moleculares
(M 1-M5). Os subtipos com numeração ímpar (M1, M3 e M5) acoplam-se à
proteína G q para ativar a via de fosfatos de inositol (ver Capítulo 3),
enquanto os receptores pares (M2, M4) atuam através de Gi para abrir os canais de potássio (K ir), provocando hiperpolarização da membrana, podendo ainda inibir a adenilato ciclase, embora a quantidade de cAMP
intracelular seja em geral baixa. Os agonistas muscarínicos, além dos
mecanismos de transdução, também ativam a via das proteinoquinases
ativadas por mitógenos. A localização e a farmacologia dos vários subtipos
de receptores estão resumidas na Tabela 14.2.
Os receptores M 1 (“neuronais”) são encontrados principalmente em neurônios do SNC, em neurônios periféricos e nas células parietais do
estômago. Atuam como mediadores dos efeitos excitatórios como, por
exemplo, a excitação muscarínica lenta mediada pela ACh nos gânglios
simpáticos (ver Capítulo 13) e em neurônios centrais. Essa excitação é
produzida por diminuição da condutância ao K+, que provoca
despolarização da membrana. A deficiência desse tipo de efeito mediado
pela ACh no cérebro está possivelmente associada à demência (ver Capítulo
41), embora camundongos transgênicos “nocaute” para o receptor M1
apresentem apenas uma leve disfunção cognitiva. Os receptores M 1 também estão envolvidos no aumento da secreção ácida do estômago que ocorre
após estimulação vagal (ver Capítulo 31).
Tabela 14.2 Subtipos de receptores muscarínicos.a
M3
M (“neuronais”) M (“cardíacos”) (“glandulares/do M M 1 2 45
músculo liso”)
Principais Gânglios autônomos Coração: átrios Glândulas SNC SNC: expressão
localizações (incluindo os exócrinas: salivares muito localizada
SNC: amplamente
gânglios intramurais etc. na substância
distribuídos
no estômago), negra
Musculatura lisa:
glândulas oxínticas
trato
gástricas (secreção gastrintestinal,
Glândulas
ácida) olhos, vias
salivares
respiratórias,
Glândulas: salivar,
bexiga Íris/músculo
lacrimal etc.
ciliar
Vasos sanguíneos:
Córtex cerebral
endotélio
↑ IP , DAG ↓ cAMP 3
Despolarização Inibição ↑ IP3
↓ cAMP ↑ IP3
Resposta celular Excitação (peps ↓ condutância ao Estimulação
lento) 2+ Ca Inibição Excitação
↑ 2+ [Ca]
↓ condutância ao ↑ condutância ao i K+ + K
Secreção gástrica,
Inibição cardíaca salivar
Estimulação do SNC Inibição neural Contração da
Resposta (? melhora da musculatura lisa Aumento da Efeitos Desconhecida cognição) gastrintestinal funcional locomoção muscarínicos
Secreção gástrica centrais (p. ex., Acomodação
tremor, e ocular hipotermia)
Vasodilatação
Acetilcolina
Agonistas não Carbacol
seletivos (ver
Oxotremorina
também a Tabela
14.3) Pilocarpina
Betanecol
Agonistas McNA343 Cevimelina
seletivos
Atropina
Antagonistas não Dicicloverina
seletivos (ver
Tolterodina
também a Tabela
14.5) Oxibutinina
Ipratrópio
Agonistas Pirenzepina Toxina mamba
Galamina (p. 178) Darifenacina
seletivos MT3
Toxina mamba MT7
a Esta tabela mostra apenas os subtipos predominantes expressos em tecidos de mamíferos. Para maior detalhamento, ver
Capítulo 40 e a revisão de Kalamida et al. (2007).
Os fármacos em utilização clínica estão em negrito.
SNC, sistema nervoso central; DAG, diacilglicerol; peps, potencial excitatório pós-sináptico; IP 3, trifosfato de inositol.
Os receptores M2 (“cardíacos”) estão presentes no coração e também nas terminações pré-sinápticas de neurônios centrais e periféricos. Exercem
efeitos inibitórios, principalmente por meio do aumento da condutância ao
K+ e da inibição dos canais de cálcio (ver Capítulo 4). A ativação desses
receptores é responsável pela inibição colinérgica do coração, bem como
pela inibição pré-sináptica no SNC e na periferia (ver Capítulo 13). Os
receptores M 2 também são expressos juntamente com os receptores M3 no músculo liso das vísceras e contribuem para o efeito estimulante da
musculatura lisa, próprio dos agonistas muscarínicos em vários órgãos.
Os receptores M3 (glandulares/do músculo liso) produzem principalmente efeitos excitatórios; ou seja, estimulação das secreções
glandulares (salivares, brônquicas, sudoríparas etc.) e contração do músculo liso das vísceras. A ativação dos receptores M 3 também provoca relaxamento de alguns músculos lisos (principalmente vascular) por meio
da liberação de óxido nítrico de células endoteliais vizinhas (ver Capítulo
21). Os receptores M 3 também estão presentes em locais específicos do
SNC (ver Capítulo 40).
Os receptores M4 e M5 estão em grande parte restritos ao SNC, e seu papel funcional não está bem esclarecido, embora camundongos
desprovidos desses receptores mostrem alterações comportamentais.
A secreção de citocinas pelos linfócitos e outras células é regulada pelos
receptores M 1 e M3, enquanto os receptores M2 e M4 afetam a proliferação celular em diferentes situações, abrindo a possibilidade de novos papéis
terapêuticos para os ligantes de mAChR (Wessler e Kirkpatrick, 2008).
A região de ligação do agonista é altamente conservada entre os
diferentes subtipos, em que as tentativas de desenvolver agonistas e
antagonistas seletivos apresentaram um sucesso limitado. A maioria dos
agonistas conhecidos é composta de substâncias não seletivas, embora um
composto experimental (o McNA343) seja seletivo para os receptores M1.
A cevimelina, um agonista receptor M3 relativamente seletivo, é utilizada para melhorar a secreção salivar e lacrimal na síndrome de Sjögren, uma
doença autoimune caracterizada por secura na boca e nos olhos. É possível
que novos ligantes alostéricos mAChR, tais como moduladores alostéricos
positivos (PAM, ver Capítulo 3, Figura 3.7), que são atualmente foco de
muito interesse (Nickols e Conn, 2014), tornem possível melhor
seletividade de subtipo dos fármacos que atuam nessa importante classe de
receptores, por exemplo, ao terem como alvo os receptores muscarínicos do
SNC, sem produzir efeitos secundários cardiovasculares (ver Capítulo 41).
Existe maior seletividade de subtipo entre antagonistas. Embora a
maioria dos antagonistas muscarínicos clássicos (p. ex., atropina, hioscina) seja não seletiva, a pirenzepina (anteriormente utilizada no tratamento de