Rang e Dale: Farmacologia
Interações medicamentosas por indução ou inibição enzimática
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS POR INDUÇÃO OU
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
Interações causadas por indução enzimática
A indução enzimática é uma causa importante da interação medicamentosa.
O início lento da indução e a recupe-ração lenta depois da retirada do
agente indutor, em conjunto com o potencial de indução seletiva de uma ou
mais isoenzimas CYP, contribuem para a natureza traiçoeira dos problemas
clínicos que a indução representa. Os problemas clínicos derivados de tais
interações são muito variados e incluem rejeição de transplantes devido à
perda de efetividade de tratamentos imunossupressores, convulsões
provocadas pela perda de eficácia de anticonvulsivantes, gravidez
indesejada devido à perda de eficácia dos contraceptivos orais e trombose
(perda de eficácia da varfarina) ou hemorragia (devido à incapacidade de
reconhecer a necessidade de diminuir a dosagem de varfarina quando a
indução abranda após a descontinuação de um agente indutor). Mais de 200
fármacos provocam indução enzimática e, consequentemente, diminuem a
atividade farmacológica de uma série de outros fármacos. São apresentados
alguns exemplos na Tabela 10.4, e mais exemplos são fornecidos no site do
Deparment of Medicine da Indiana University citado previamente (p. 134).
Uma vez que o agente indutor é muitas vezes também um substrato para as
enzimas induzidas, o processo pode resultar em uma tolerância lentamente
desenvolvida. Este tipo de tolerância farmacocinética é normalmente menos
acentuado que a tolerância farmacodinâmica; por exemplo, a opioides (ver
Capítulo 43), mas é clinicamente importante quando se iniciam tratamentos
com o anticonvulsivo carbamazepina (ver Capítulo 46). Os tratamentos
iniciam-se com baixas dosagens para evitar a toxicidade (pois as enzimas
hepáticas não são induzidas inicialmente) e são aumentadas gradualmente
por algumas semanas, durante as quais induzem o seu próprio metabolismo.
Metabolismo dos fármacos
• As reações de fase 1 envolvem oxidação, redução e hidrólise:
– Em geral, formam produtos quimicamente mais reativos, que podem ser
farmacologicamente ativos, tóxicos ou carcinogênicos
– Com frequência, envolvem um sistema de monoamino-oxigenases, no qual o
citocromo P450 desempenha um papel fundamental
• As reações de fase 2 envolvem a conjugação (p. ex., glicuronidação) de um grupo reativo
(geralmente inserido durante a reação de fase 1) e normalmente levam à formação de
produtos inativos e polares que são eliminados facilmente na urina
• Alguns produtos conjugados são eliminados pela bile, reativados no intestino e depois
reabsorvidos (“circulação êntero-hepática”)
• A indução das enzimas P450 pode acelerar acentuadamente o metabolismo hepático de
fármacos. Em consequência, pode haver aumento da toxicidade de fármacos que contêm
metabólitos tóxicos, e é uma causa importante da interação fármaco-fármaco, como é a
inibição enzimática
• O metabolismo pré-sistêmico no fígado ou na parede intestinal reduz a biodisponibilidade
de diversos fármacos quando são administrados por via oral.
A Figura 10.5 representa a forma como o antibiótico rifampicina,
administrado durante 3 dias, reduz a eficácia da varfarina como
anticoagulante. Em contrapartida, a indução enzimática pode aumentar a
toxicidade de um segundo fármaco, se os efeitos tóxicos forem mediados
por um metabólito ativo. A toxicidade do paracetamol (acetaminofeno) é
um caso a apreciar (ver Figura 58.1): esta é causada pelo metabólito
derivado da CYP, imina N-acetil-p-benzoquinona (NAPQI).
Consequentemente, o risco de lesões hepáticas graves após uma dose tóxica
de paracetamol é maior em pacientes em que tenha sido induzida a CYP;
por exemplo, por meio do consumo crônico de álcool.
Interações causadas por inibição enzimática
Tal como para a indução, as interações causadas por inibição enzimática são
difíceis de se antecipar pelos princípios primários. Se existirem dúvidas
sobre a possibilidade de uma interação, é melhor pesquisar pelas mesmas
(p. ex., no British National Formulary, que apresenta um importante
apêndice sobre interações farmacológicas, indicando aquelas que são clinicamente importantes) ou no site do Department of Medicine da Indiana
University citado previamente (p. 134).
A inibição enzimática, especialmente das enzimas CYP, reduz o
metabolismo e, consequentemente, aumenta a ação de outros fármacos
inativados pelas enzimas. Tais efeitos podem ser clinicamente importantes e
são de grande relevância no tratamento com terapias combinadas de
pacientes infectados pelo HIV, uma vez que vários inibidores de protease
são inibidores potentes da CYP (ver Capítulo 53). Outros exemplos de
fármacos inibidores de enzimas são apresentados na Tabela 10.5. Para
dificultar ainda mais, vários inibidores do metabolismo de fármacos
influenciam seletivamente o metabolismo de diferentes estereoisômeros. Na
Tabela 10.6 são apresentados exemplos de fármacos que inibem o
metabolismo dos isômeros de varfarina ativos (S) e menos ativos (R).
Os efeitos terapêuticos de alguns fármacos são uma consequência direta
da inibição enzimática (p. ex., o alopurinol, o inibidor da xantina oxidase,
utilizado no tratamento da gota; ver Capítulo 27). A xantina oxidase
metaboliza vários fármacos citotóxicos e imunossupressores, incluindo a
mercaptopurina (o metabólito ativo da azatioprina), cuja ação é, então,
potencializada e prolongada pelo alopurinol. O dissulfiram, um inibidor do
aldeído desidrogenase, utilizado na produção de uma reação aversiva ao
etanol (ver Capítulo 50), também inibe o metabolismo de outros fármacos,
incluindo a varfarina, a qual potencia. O metronidazol, um antimicrobiano
utilizado no tratamento de infecções bacterianas anaeróbicas e de várias
doenças protozoárias (ver Capítulos 52 e 55), também inibe esta enzima e,
por esse motivo, os pacientes aos quais é prescrito este fármaco devem
evitar o consumo de álcool.
Tabela 10.4 Exemplos de fármacos que induzem as
enzimas metabolizadoras de fármacos.
Fármacos que induzem a ação das enzimas Exemplos de fármacos com o metabolismo alterado
Fenobarbital Varfarina
Rifampicina Contraceptivos orais
Griseofulvina Corticosteroides
Fenitoína Ciclosporina
Etanol Os fármacos indicados na coluna à esquerda também são
afetados
Carbamazepina
Figura 10.5 Efeito da rifampicina no metabolismo e ação anticoagulante da
varfarina. A. A concentração plasmática da varfarina (escala logarítmica) em função do tempo após uma única dose oral de 5 μmol/kg do peso corporal. Depois de ter sido administrada a rifampicina (600 mg/dia durante alguns dias), a meia-vida plasmática da varfarina diminuiu de cerca de 2 dias para < 1 dia. B. O efeito de uma única dose de varfarina no tempo de protrombina em condições normais (curva vermelha) e após administração de rifampicina (curva verde). (Redesenhada de O’ Reilly, R.A. 1974. Ann. Intern. Med. 81, 337.)
Tabela 10.5 Exemplos de fármacos que inibem as enzimas
metabolizadoras de fármacos.
Fármacos que inibem a ação das enzimas Fármacos com o metabolismo alterado
Alopurinol Mercaptopurina, azatioprina
Cloranfenicol Fenitoína
Cimetidina Amiodarona, fenitoína, petidina
Cipro oxacino Teo lina
Corticosteroides Antidepressivos tricíclicos, ciclofosfamida
Dissul ram Varfarina
Eritromicina Ciclosporina, teo lina
Inibidores da monoamina oxidase Petidina
Ritonavir Saquinavir
Tabela 10.6 Inibição estereosseletiva e não
estereosseletiva do metabolismo da varfarina.
Inibição do metabolismo Fármaco(s)
Estereosseletiva para o isómero (S) Fenilbutazona
Metronidazol
Sul mpirazona
Sulfametoxazol-trimetoprima