Rang e Dale: Farmacologia
Regulação da secreção de ácido pelas células parietais
Considera-se que desequilíbrios desses mecanismos secretores e
protetores estejam envolvidos na patogênese da úlcera péptica e em outros
tipos de comprometimento gástrico, como a doença do refluxo
gastresofágico (DRGE) e lesões causadas pelos anti-inflamatórios não
esteroidais (AINE).
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE ÁCIDO PELAS CÉLULAS PARIETAIS
Os distúrbios da secreção de ácido são importantes na patogênese da úlcera
péptica e constituem um alvo particular para a ação de fármacos. A
secreção das células parietais é uma solução isotônica de HCl (150 mmol/ℓ)
com pH abaixo de 1, sendo a concentração de íons hidrogênio mais de 1
milhão de vezes mais alta que no plasma. Para produzi-la, o Cl- é
transportado ativamente para canalículos nas células que se comunicam
com o lúmen das glândulas gástricas e, desse modo, com o próprio
estômago. Isso é acompanhado pela secreção de K+, que é então trocado por
H+ do interior da célula por uma K+-H+-ATPase (a “bomba de prótons”,
Figura 31.1). Dentro da célula, a anidrase carbônica catalisa a combinação
de dióxido de carbono e água para produzir ácido carbônico, que se dissocia
dando origem a íons H+ e bicarbonato. Este último é trocado, através da
membrana basal da célula parietal, por Cl-. Os principais mediadores que
controlam direta ou indiretamente o ácido produzido pelas células parietais
são:
Figura 31.1 Ilustração esquemática da secreção do ácido clorídrico pela célula
parietal gástrica. + + A secreção envolve uma bomba de prótons ( B ), que é uma H /K-
ATPase; um carregador ( + – – C ) de simporte para K e Cl ; e um antiporte ( A ), que troca Cl e
HCO – + + . Um antiporte Na /H adicional situado na interface com o plasma também pode ter
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participação (não mostrado).
• Histamina (hormônio local estimulador)
• Gastrina (hormônio peptídico estimulador)
• ACh (neurotransmissor estimulador)
• PGE e I (hormônios locais que inibem a secreção de ácido) 2 2
• Somatostatina (SST) (hormônio peptídico inibidor).
Histamina
A histamina é discutida no Capítulo 18; por isso, somente os aspectos de
sua farmacologia mais relevantes para a secreção gástrica serão tratados
nesta parte. As células neuroendócrinas são abundantes no estômago, e o
tipo dominante é o das células enterocromafim-símiles (ECS). Trata-se de
células contendo histamina semelhantes aos mastócitos, que se localizam
próximo às células parietais. Elas proporcionam uma liberação basal
constante de histamina, que ainda é aumentada pela gastrina e ACh. A
histamina atua como parácrina nos receptores H 2 das células parietais, aumentando o monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) intracelular. Essas
células respondem a concentrações de histamina que estejam abaixo do
limiar necessário para ativação dos receptores H2 vasculares.
Gastrina
A gastrina é um polipeptídio de 34 resíduos, mas também existe em formas
menores. É sintetizada pelas células G no antro gástrico e é secretada no
sangue portal, agindo como um hormônio circulante. Sua principal ação é a
estimulação da secreção de ácido pelas células ECS por meio da sua ação
nos receptores de gastrina/colecistocinina (CCK)2,1 que aumentam o Ca2+ intracelular. Os receptores de gastrina também são encontrados em células
parietais, mas sua significância no controle da secreção fisiológica é
controversa. Os receptores CCK2 são bloqueados por fármacos
experimentais, como a netazepida e a proglumida (Figura 31.2), mas
nenhum desses agentes conseguiu aprovação clínica.
A gastrina estimula também a síntese de histamina pelas células ECS e
aumenta, indiretamente, a secreção de pepsinogênio, além de estimular o
fluxo sanguíneo e intensificar a motilidade gástrica. A liberação de gastrina
é controlada tanto por transmissores neuronais quanto por mediadores
veiculados pelo sangue, bem como pela química do conteúdo gástrico. Aminoácidos e pequenos peptídios estimulam diretamente as células
secretoras de gastrina, assim como o leite e soluções de sais de cálcio, o que
explica por que é inadequado usar substâncias contendo sais de cálcio como
antiácidos.
Acetilcolina
A acetilcolina é liberada (juntamente com uma bateria de outros
neurotransmissores e peptídios) de neurônios colinérgicos pós-ganglionares.
Ela estimula receptores M3 muscarínicos específicos na superfície das
células parietais (ver Capítulo 14), elevando, assim, o Ca2+ intracelular e
estimulando a secreção de ácido. Também apresenta efeitos complexos em
outros tipos celulares; por meio da inibição da liberação da SST das células
D, potencializa sua ação sobre a secreção de ácido pelas células parietais.
Prostaglandinas
A maioria das células do trato GI produz PG (ver Capítulo 18), sendo as
mais importantes a PGE 2 e a PGEI2. As PG exercem efeitos “citoprotetores” em muitos aspectos da função gástrica, incluindo: aumento da secreção de
bicarbonato (receptores EP 1/2); aumento da liberação de mucina protetora
(receptores EP4); redução da produção de ácido gástrico, provavelmente por
ação sobre os receptores EP2/3 nas células ECS; e prevenção da vasoconstrição e, portanto, do dano à mucosa, que ocorre após estímulo
agressivo. Essa ação provavelmente é mediada pelos receptores EP2/4. O misoprostol (ver adiante) é uma PG sintética que provavelmente explora
muitas dessas ações para manifestar seus efeitos terapêuticos.
Somatostatina
Este hormônio peptídico é liberado pelas células D em muitas regiões
dentro do estômago. Mediante atuação no receptor 2 de somatostatina (SST)2, exerce efeitos inibitórios parácrinos sobre a liberação de gastrina pelas células G e sobre a liberação de histamina pelas células ECS, assim