Rang e Dale: Farmacologia
Idade
responderem dessa maneira. A diferença subjacente é a de que os pacientes
que respondem bem apresentam mutações específicas no receptor do fator
de crescimento epidérmico (Wadman, 2005). É provável que muitas de tais
diferenças étnicas sejam genéticas em sua origem, mas os fatores
ambientais (p. ex., os relacionados com hábitos alimentares) também
poderão trazer uma contribuição. É importante não abandonar a procura
mais sofisticada de maneiras de individualizar a medicina com base na
farmacogenômica somente porque tem apresentado algum sucesso o
processo simples e acessível de solicitar aos pacientes que definam seu
grupo étnico: isso deveria funcionar como um estímulo. Se uma abordagem
tão grosseira e imperfeita teve algum sucesso, conseguiremos certamente
fazer melhor com os testes genômicos.
IDADE
A principal razão pela qual a idade afeta a ação farmacológica é a de que a
eliminação de fármacos é menos eficiente em bebês recém-nascidos e em
pessoas idosas; assim, os fármacos produzem comumente efeitos maiores e
mais prolongados nos extremos da vida. Outros fatores relacionados com a
idade, como variações na sensibilidade farmacodinâmica, são também
importantes com alguns fármacos. A composição corporal se altera com a
idade, e a gordura contribui com uma proporção maior nos mais idosos,
com consequentes alterações no volume de distribuição de fármacos. Em
geral, os idosos consomem mais fármacos que os jovens adultos; então, o
potencial de interação dos fármacos também se encontra aumentado. Para
descrições mais detalhadas da terapia farmacológica em pediatria e nos
idosos, consulte os capítulos sobre doença renal e hepática em Atkinson et
al. (2012).
Efeito da idade na excreção renal de fármacos
A taxa de filtração glomerular (TFG) no recém-nascido, normalizada para a
área de superfície corporal, representa somente cerca de 20% do valor do
adulto. Em consonância, as meias-vidas de eliminação plasmática dos
fármacos eliminados em nível renal são mais longas em recém-nascidos que
em adultos (Tabela 12.1). Em bebês a termo, a função renal aumenta para
valores semelhantes aos do jovem adulto em menos de 1 semana, e continua
a aumentar para um máximo de aproximadamente o dobro do valor adulto
aos 6 meses de idade. A melhora da função renal ocorre mais lentamente
em bebês prematuros. A imaturidade renal em crianças prematuras pode ter
efeito substancial na eliminação de fármacos. Por exemplo, em recém-
nascidos prematuros, o antibiótico gentamicina (ver Capítulo 52) tem
meia-vida plasmática ≥ 18 h, comparada com 1 a 4 h para adultos e
aproximadamente 10 h para bebês a termo. Portanto, é necessário reduzir
e/ou espaçar as doses para evitar toxicidade em bebês prematuros.
A TFG declina lentamente a partir dos 20 anos de idade (em média),
decrescendo em torno de 25% aos 50 anos e 50% aos 75 anos. A Figura
12.1 demonstra que a depuração renal da digoxina em indivíduos jovens e
idosos se correlaciona intimamente com a depuração da creatinina, uma
medida da TFG. Consequentemente, a administração crônica ao longo dos
anos da mesma dose diária de digoxina ao indivíduo, à medida que ele ou
ela envelhece, leva a um progressivo aumento da concentração plasmática,
o que constitui uma causa comum de toxicidade por glicosídios em pessoas
idosas (ver Capítulo 22).
Tabela 12.1 Efeito da idade nos tempos de meia-vida de
eliminação plasmática de vários fármacos.
Meia-vida média ou intervalo de meia-vida (h)
Fármaco a Recém-nascido a termo Adulto Indivíduo idoso
Fármacos que são majoritariamente excretados sem alteração na urina
Gentamicina 10 2 4
Lítio 120 24 48
Digoxina 200 40 80
Fármacos que são majoritariamente metabolizados
Diazepam 25 a 100 15 a 25 50 a 150
Fenitoína 10 a 30 10 a 30 10 a 30
Sulfametoxipiridazina 140 60 100
a Em bebês prematuros, ocorrem diferenças ainda maiores em relação aos valores médios dos adultos.
(Dados de Reidenberg, M.M., 1971. Renal Function and Drug Action. Saunders, Philadelphia; e Dollery, C.T., 1991. Therapeutic
Drugs. Churchill Livingstone, Edinburgh.)
▼ O declínio na TFG relacionado com a idade, ao contrário da
depuração da creatinina, não se reflete em um aumento da
concentração plasmática de creatinina. Em geral, a creatinina
plasmática permanece na gama normal dos adultos em pessoas idosas,
apesar da TFG substancialmente reduzida. Isso se deve à redução da
síntese de creatinina em pessoas idosas, motivada pela diminuição de
sua massa muscular. Consequentemente, uma concentração plasmática
“normal” de creatinina em uma pessoa idosa não indica que ela tenha
uma TFG normal. Falhas no reconhecimento desses fatores e a redução
da concentração do fármaco que é eliminado por excreção renal poderão
levar à toxicidade por fármacos.
Efeito da idade no metabolismo de fármacos
Várias enzimas importantes, incluindo a oxidase microssomal hepática, a
glicuroniltransferase, a acetiltransferase e as esterases plasmáticas, têm
baixa atividade em recém-nascidos, especialmente se prematuros. Essas
enzimas requerem 8 semanas ou mais para alcançarem o nível de atividade
adulto. A relativa falta de atividade de conjugação no recém-nascido pode
ter sérias consequências, como o kernicterus causado pelo deslocamento
farmacológico da bilirrubina de seus pontos de ligação na albumina (ver
Capítulo 9) e na síndrome de “bebê cinzento”, causada pelo antibiótico
cloranfenicol (ver Capítulo 52). Esta condição, por vezes fatal,
primeiramente considerada uma sensibilidade bioquímica específica ao
fármaco em bebês jovens, resulta, na verdade, do simples acúmulo de
concentrações teciduais muito elevadas de cloranfenicol devido à baixa
conjugação hepática. O cloranfenicol não é mais tóxico para os bebês do
que para os adultos, desde que a dose seja reduzida em conformidade com
isso. A baixa conjugação é também uma razão pela qual a morfina (que é
excretada principalmente como um glicuronídio, ver Capítulo 43) não é
usada como analgésico nas dores do parto, uma vez que o fármaco
transferido pela placenta tem meia-vida longa no recém-nascido e pode
causar depressão respiratória prolongada.
Figura 12.1 Relação entre a função renal (medida como a depuração [clearance] da creatinina) e a depuração de digoxina em indivíduos jovens e idosos. (De Ewy, G.A. et al., 1969. Circulation 34, 452.)
Figura 12.2 Aumento do tempo de meia-vida plasmática para o diazepam, com a
idade, em 33 indivíduos normais. Observe tanto o aumento da variabilidade quanto o da meia-vida com o envelhecimento. (De Klotz, U. et al., 1975. J. Clin. lnvest. 55, 347.)
A atividade das enzimas microssômicas hepáticas declina lentamente (e
de forma muito variável) com a idade, e o volume de distribuição dos
fármacos lipossolúveis aumenta, porque a proporção de gordura corporal
passa a ser maior com o avançar da idade. O aumento da meia-vida do
fármaco ansiolítico diazepam com o passar da idade (Figura 12.2) é uma
consequência disso. Alguns outros benzodiazepínicos e seus metabólitos
ativos mostram aumentos ainda maiores na meia-vida relacionados com a
idade. Como a meia-vida determina o tempo de acúmulo do fármaco ao
longo de doses repetidas (ver Capítulo 11), efeitos insidiosos, que se
desenvolvem após dias ou semanas, podem ocorrer em idosos e ser
erroneamente atribuídos aos problemas de memória relacionados com a
idade, e não ao acúmulo do fármaco. Ainda que a meia-vida média de um
fármaco possa ser pouco afetada, há, muitas vezes, um aumento marcado na
variabilidade da meia-vida entre indivíduos com o passar da idade (como
na Figura 12.2). Isso é importante porque uma população de idosos terá
alguns indivíduos com taxas grandemente reduzidas de metabolismo de
fármacos, ao passo que tais extremos não ocorrem com tanta frequência em
populações de adultos jovens. Assim, as autoridades que regulamentam os
fármacos geralmente exigem estudos em idosos como parte da avaliação de
fármacos suscetíveis de serem usados nestes.
Variação na sensibilidade a fármacos relacionada com a idade
A mesma concentração plasmática de um fármaco pode causar efeitos
diferentes em indivíduos jovens e idosos. Os benzodiazepínicos (ver
Capítulo 45) exemplificam isso, produzindo mais confusão e menos
sedação em idosos que em indivíduos jovens; de modo similar, fármacos
hipotensores (ver Capítulo 23) causam hipotensão postural com maior
frequência em idosos do que em pacientes adultos jovens.