Rang e Dale: Farmacologia
Bifosfonatos
Atualmente, dois tipos de agentes são utilizados para o tratamento da
osteoporose:
1. Fármacos antirreabsortivos, que reduzem a perda óssea; por exemplo,
bifosfonatos, calcitonina, moduladores seletivos dos receptores de
estrógeno (SERM), denosumabe, cálcio.
2. Agentes anabólicos que aumentam a formação óssea; por exemplo,
PTH, teriparatida.
O raquitismo e a osteomalacia são tratados com preparações de vitamina D.
A doença de Paget é comum, mas apenas uma pequena porcentagem de
pacientes é sintomática; se for necessário tratamento médico para sintomas
como a dor óssea, cursos intermitentes de bifosfonatos como risedronato,
pamidronato ou zoledronato (ácido zoledrônico) (ver adiante) podem
proporcionar benefício que dura por vários anos, e são muito mais
convenientes do que injeções frequentes de salcatonina, anteriormente o
único tratamento médico efetivo.
BIFOSFONATOS
Os bifosfonatos (Figura 37.5) são análogos do pirofosfato resistentes a
enzimas, sendo constituintes normais dos líquidos teciduais que se
acumulam no osso e têm o papel de regular a reabsorção óssea. Os
bifosfonatos inibem a reabsorção óssea, atuando principalmente nos
osteoclastos. Formam complexos com o cálcio na matriz óssea e são
liberados lentamente conforme o osso é reabsorvido pelos osteoclastos, que
ficam assim expostos a altas concentrações locais de bifosfonatos.
■ Mecanismos de ação
Os bifosfonatos reduzem a taxa de remodelação óssea. Podem ser
agrupados em duas classes:
Os compostos simples, que são muito semelhantes ao pirofosfato (p. 1.
ex., etidronato, clodronato). São incorporados aos análogos do ATP
que se acumulam nos osteoclastos e promovem sua apoptose.
2. Aminobifosfonatos potentes (p. ex., pamidronato, alendronato,
risedronato, ibandronato, zoledronato). Previnem a reabsorção óssea
ao interferirem, por prenilação, na ancoragem das proteínas celulares de
superfície à membrana dos osteoclastos e, desse modo, evitam a ligação
dos osteoclastos ao osso (Strewler, 2005).
Figura 37.5 Estrutura dos bifosfonatos. A substituição do átomo de oxigênio no pirofosfato torna os compostos resistentes à ação de enzimas. A adição de cadeias laterais nitrogenadas altera o mecanismo de ação (ver texto) e aumenta, em muito, a potência.
■ Aspectos farmacocinéticos Os bifosfonatos são administrados por via oral com muita água e com o
estômago vazio, com o paciente sentado ou em pé e, no mínimo, 30
minutos antes do café da manhã, em virtude do risco de problemas
esofágicos graves; no caso do pamidronato, ibandronato ou zoledronato, a
administração é por via intravenosa. São mal absorvidos pelo intestino.
Cerca de 50% dos fármacos absorvidos acumulam-se em locais de
mineralização óssea, onde aderem aos cristais de hidroxiapatita,
potencialmente durante meses ou anos, até que o osso ser absorvido. O
fármaco livre é excretado inalterado pelos rins.
A absorção é prejudicada pelos alimentos, especialmente o leite, por
isso os fármacos devem ser tomados com estômago vazio.
Os efeitos adversos incluem distúrbios gastrintestinais como úlceras
pépticas e esofagite (por vezes erosão esofágica ou constrição esofágica).
Ocasionalmente, pode ocorrer dor nos ossos. Foram relatadas fraturas
atípicas do fêmur em tratamentos de longa duração, principalmente no caso
de osteoporose, e a necessidade do uso contínuo deve ser reavaliada
periodicamente (p. ex., após 5 anos). Administrados por via intravenosa,
alguns bifosfonatos (em particular o zoledronato) podem levar à
osteonecrose (literalmente “morte do osso”) da mandíbula, especialmente
em pacientes com doenças malignas; é necessário um exame dentário antes
do tratamento (seguido pela prescrição de um tratamento de recuperação).
Após a infusão de zoledronato, administra-se um suplemento de cálcio e de
vitamina D durante pelo menos 10 dias.
■ Uso clínico
O alendronato, o ibandronato e o risedronato são administrados por via oral
para a profilaxia e o tratamento da osteoporose. O etidronato é uma
alternativa. O clodronato é utili-zado no caso de pacientes com doenças malignas que envolvem o osso, e o pamidronato é administrado por infusão