Disfunção erétil

A função erétil depende de interações complexas de fatores fisiológicos e

psicológicos. A ereção é causada pelo relaxamento nas artérias e arteríolas

que suprem o tecido erétil, o que aumenta o fluxo sanguíneo peniano. O

consequente aumento do enchimento sinusoidal comprime as vênulas,

ocluindo a saída do fluxo venoso e causando a ereção. Durante o intercurso

sexual, a contração reflexa dos músculos isquiocavernosos comprime a base

dos corpos cavernosos, e a pressão intracavernosa pode alcançar várias

centenas de milímetros de mercúrio durante essa fase da ereção rígida. A

inervação do pênis inclui nervos autonômicos e somáticos. O óxido nítrico

é provavelmente o principal mediador da ereção e é liberado tanto por

nervos nitrérgicos como pelo endotélio (ver Capítulo 21; Figura 21.6).

A função erétil é adversamente afetada por muitos fármacos

terapêuticos (incluindo os principais agentes antipsicóticos, antidepressivos

e anti-hipertensivos), e as próprias doenças psiquiátricas e vasculares,

especialmente em associação com a disfunção endotelial, podem causar

disfunção erétil, a qual é comum em homens de meia-idade e idosos,

mesmo que não tenham problemas psiquiátricos ou cardiovasculares.7

Existem várias causas orgânicas, incluindo hipogonadismo (ver boxe, p.

462), hiperprolactinemia (ver Capítulo 34), doença arterial e causas

variadas de neuropatia (a mais comum é o diabetes); porém,

frequentemente, nenhuma causa orgânica é identificada.

Ao longo dos séculos, tem ocorrido um comércio extraordinário

utilizando determinadas partes de diversos seres vivos que tinham a

infelicidade de ter alguma semelhança fantasiosa com a genitália humana,

com a crença patética de que seu consumo teria a capacidade de restaurar a

virilidade ou atuar como afrodisíaco (i. e., um fármaco que estimula a

libido). O álcool (ver Capítulo 50) “provoca o desejo, mas acaba com o

desempenho”, e a maconha (ver Capítulo 20) também pode liberar as

inibições e, provavelmente, tem o mesmo efeito. A ioimbina, um

antagonista de um receptor α 2-adrenérgico (ver Capítulo 15), pode ter algum efeito positivo nesse sentido, mas os testes realizados mostraram-se

inconclusivos. A apomorfina, agonista da dopamina (ver Capítulo 39),

causa ereções em humanos, assim como em roedores, quando injetada

subcutaneamente, mas é um poderoso emético, efeito desvantajoso nesse

contexto. O quadro mudou quando foram descobertos fármacos

vasodilatadores injetados diretamente no corpo cavernoso, causando a

ereção peniana. A papaverina (ver Capítulo 23), se necessário com adição

de fentolamina, foi usada nessa via. A via de administração não é aceitável

para a maioria dos homens; contudo, os diabéticos, em particular,

frequentemente não se assustam com agulhas, e esse enfoque foi uma

verdadeira dádiva para a maioria desses pacientes. A PGE1 (alprostadil) é comumente combinada com outros vasodilatadores quando administrada

por via intracavernosa. Ela pode também ser administrada por via

transuretral, como alternativa para a injeção, embora esse método também

seja “pouco romântico”. Efeitos adversos de todos esses fármacos incluem

o priapismo (ereção prolongada e dolorosa com risco de lesão tecidual

permanente), que não representa problema trivial. O tratamento consiste em

aspiração do sangue e, se necessário, administração intracavernosa

cuidadosa de um vasoconstritor, como a fenilefrina. Preparações

intracavernosas e transuretrais são ainda viáveis para tratar a insuficiência

erétil, mas substâncias usadas por via oral, como inibidores de

fosfodiesterase ativos, são atualmente os fármacos de escolha.

 

Inibidores da fosfodiesterase tipo V

A sildenafila, o primeiro inibidor seletivo da fosfodiesterase tipo V (ver

também Capítulos 21 e 23), foi descoberta acidentalmente como

influenciador da função erétil.8 A tadalafila e a vardenafila são

semelhantes, mas a primeira age por mais tempo que a outra. Em contraste

com os vasodilatadores cavernosos, os inibidores de fosfodiesterase tipo V

não causam ereção independente do desejo sexual, mas aumentam a

resposta erétil pelo estímulo sexual e, por isso, têm transformado o

tratamento da disfunção erétil.

 

■ Mecanismo de ação

A fosfodiesterase V é a isoforma que inativa o cGMP. Os nervos nitrérgicos

liberam óxido nítrico (ou um nitrosotiol a ele relacionado), que se difunde

nas células musculares lisas, onde ativa a guanililciclase. O aumento

resultante do cGMP citoplasmático medeia a vasodilatação via ativação da

proteinoquinase G (ver Capítulo 4, Figura 4.10). Consequentemente, a

inibição da fosfodiesterase V potencializa o efeito, sobre o músculo liso

vascular peniano, do óxido nítrico derivado do endotélio dos nervos

nitrérgicos, que são ativados pelo estímulo sexual (Figura 36.6). Outros

leitos vasculares são também afetados, sugerindo diversos usos possíveis,

notavelmente na hipertensão pulmonar (ver Capítulo 23).

 

Aspectos farmacocinéticos e interações de fármacos

As concentrações plasmáticas máximas da sildenafila ocorrem

aproximadamente 30 a 120 min após doses orais e são retardadas pela

ingestão de alimentos; por isso, ela é ingerida 1 h ou mais antes da atividade

sexual. É administrada em dose única, quando necessário, sendo, então,

metabolizada pela CYP3A4, que é induzida por carbamazepina,

rifampicina e barbitúricos, e inibida por cimetidina, antibióticos macrolídios, imidazolinas antifúngicas e alguns agentes antivirais, como o

ritonavir. Esses fármacos podem interagir com a sildenafila em

consequência disso. A tadalafila tem meia-vida mais longa que a sildenafila

e, por isso, pode ser tomada muito antes da atividade sexual. Interação

farmacodinâmica clinicamente importante, comum a todos os inibidores de

fosfodiesterase do tipo V, ocorre com todos os nitratos orgânicos, que

trabalham por meio do aumento de cGMP (ver Capítulo 21) e são, portanto,

marcadamente potencializados pela sildenafila (ver Figura 36.6).

Consequentemente, o uso de nitrato ao mesmo tempo, incluindo o

nicorandil, contraindica o uso concomitante de qualquer inibidor de

fosfodiesterase do tipo V.9

Figura 36.6 Mecanismo dos inibidores da fosfodiesterase do tipo V (PDE V) sobre a

ereção peniana e da interação dos inibidores de PDE V com outros nitratos orgânicos. O grande retângulo cinza representa a célula da musculatura vascular lisa no corpo cavernoso. A estimulação sexual libera óxido nítrico (NO) dos nervos nitrérgicos, e isso ativa a guanililciclase, elevando a produção de cGMP e, portanto, ativando a proteinoquinase G (PKG), causando vasodilatação e ereção peniana. O cGMP é inativado pela PDE V, de modo que os inibidores da PDE V (p. ex., sildenafila) potencializam o NO e promovem a ereção peniana. O NO dos nitratos orgânicos, como o trinitrato de glicerila (TNG), também é potencializado, levando à vasodilatação generalizada e à hipotensão.

 

Efeitos adversos Muitos dos efeitos adversos dos inibidores de fosfodiesterase tipo V são

causados pela vasodilatação de outros leitos vasculares; eles incluem

hipotensão, rubor e dor de cabeça. Alterações visuais são ocasionalmente

descritas, e é consenso que a sildenafila tem alguma ação na fosfodiesterase

VI, presente na retina e importante na visão (um processo também

dependente do cGMP). Os fabricantes avisam que a sildenafila não deve ser

usada em pacientes com doenças degenerativas hereditárias da retina (tais

como retinite pigmentar), devido ao risco teórico de contribuir para o

agravamento da doença. A vardenafila é mais seletiva para a isoenzima tipo

V do que a sildenafila (Doggrell, 2005), mas é também contraindicada em

pacientes com doenças hereditárias na retina.

 

REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR

Hormônios sexuais e seus controles

Adeel, M., Song, X., Wang, Y., Dennis Francis, D., Yang, Y., 2017. Environmental impact of

estrogens on human, animal and plant life: a critical review. Environ. Int. 99, 107–119. (Revisão

de questões ambientais)

Barrett-Connor, E., Mosca, L., Collins, P., et al., 2006. Effects of raloxifene on cardiovascular events

and breast cancer in postmenopausal women. N. Engl. J. Med. 355, 125–137. (Redução do

câncer de mama)

Barton, M., Prossnitz, E.R., 2015. Emerging roles of GPER in diabetes and atherosclerosis. Trends

Endocrinol. Metab. 26, 185–192. (Evidência de um papel central do GPER em uma ampla

variedade de processos vasculares e metabólicos)

Behringer, R.R., 1994. The in vivo roles of Müllerian-inhibiting substance. Curr. Top. Dev. Biol. 29,

171–187. (Conhecido como hormônio antimülleriano, AMH)

Chen, Z., Yuhanna, I.S., Galcheva-Gargova, Z., et al., 1999. Estrogen receptor-alpha mediates the

nongenomic activation of endothelial nitric oxide synthase by estrogen. J. Clin. Invest. 103, 401–

406. (A ação vasodilatadora aguda do estrógeno pode envolver os receptores-alfa de estrógeno,

localizados na membrana, em vez da via de receptores clássica intracelular)

Gruber, C.J., Tschugguel, W., Schneeberger, C., Huber, J.C., 2002. Production and actions of

estrogens. N. Engl. J. Med. 346, 340–352. (Revisão que enfoca os novos aspectos bioquímicos da

ação do estrógeno – inclusive dos fitoestrógenos e dos moduladores seletivos de receptores de

estrógeno –, bem como os aspectos fisiológicos e clínicos)

McLachlan, J.A., 2016. Environmental signaling: from environmental estrogens to endocrine-

disrupting chemicals and beyond. Andrology 4, 684–694. (Revisão, incluindo mecanismos

epigenéticos de efeitos adversos intergeracionais)

Prizant, H., Gleicher, N., Sen, A., 2014. Androgen actions in the ovary: balance is key. J. Endocrinol.

222, R141–R151. (Os andrógenos gozam de um papel importante na fertilidade feminina)

Rhoden, E.L., Morgentaler, A., 2004. Risks of testosterone-replacement therapy and

recommendations for monitoring. N. Engl. J. Med. 350, 482–492. (Revisão)

Vogel, V., Constantino, J., Wickerman, L., et al., 2006. Effects of tamoxifen vs. raloxifene on the risk

of developing invasive breast cancer and other disease outcomes. JAMA 295, 2727–2741. (O

raloxifeno apresenta eficácia semelhante ao tamoxifeno, com menos efeitos trombóticos)

Walker, H.A., Dean, T.S., Sanders, T.A.B., et al., 2001. The phytoestrogen genistein produces acute

nitric oxide-dependent dilation of human forearm vasculature with similar potency to 17 beta-

estradiol. Circulation 103, 258–262.

Contraceptivos

Djerassi, C., 2001. This Man’s Pill: Reflections on the 50th Birthday of the Pill. Oxford University

Press, New York. (Registro de eventos científicos e autobiográficos escrito por um químico, com

um profundo conhecimento sobre os esteroides, que trabalhou na “pílula” em seu começo na

Syntex, no México, e que, a partir de então, continuou a refletir sobre a reprodução humana em

um sentido biológico e biossocial amplo)

Aspectos da pós-menopausa

Davis, S.R., Dinatale, I., Rivera-Woll, L., Davison, S., 2005. Postmenopausal hormone therapy: from

monkey glands to transdermal patches. J. Endocrinol. 185, 207–222. (Revisa a história do

conhecimento da menopausa e do desenvolvimento da terapia hormonal para queixas relativas

ao climatério e resume as atuais evidências de benefícios e riscos específicos do tratamento

hormonal)

Hulley, S., Grady, D., Bush, T., et al., 1998. Randomized trial of estrogen plus progestin for

secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 280, 605–613.

(Estudo que mostra que a incidência de infarto do miocárdio fatal foi similar nos dois grupos,

apesar das alterações favoráveis nos níveis da lipoproteína de baixa e da alta densidade

transportadora de colesterol do grupo tratado com TRH. Houve aumento da incidência de

tromboembolia venosa por um fator de 2,89 no grupo de tratamento ativo)

Prague, J.K., Roberts, R.E., Comninos, A.N., 2017. Neurokinin 3 receptor antagonism as a novel

treatment for menopausal hot flushes: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled

trial. Lancet 389, 1809–1820. (Um antagonista do receptor da neurocinina 3 aliviou os sintomas

de ruborização sem a necessidade de exposição a estrógenos)

Útero

Norwitz, E.R., Robinson, J.N., Challis, J.R., 1999. The control of labor. N. Engl. J. Med. 341, 660–

666. (Revisão)

Thornton, S., Vatish, M., Slater, D., 2001. Oxytocin antagonists: clinical and scientific

considerations. Exp. Physiol. 86, 297–302. (Revisa as razões para o uso de relaxantes uterinos

no trabalho de parto prematuro, as evidências para a administração da atosibana e o papel da

ocitocina, da vasopressiva e de seus receptores no início do trabalho de parto)

 

Disfunção erétil

Doggrell, S.A., 2005. Comparison of clinical trials with sildenafil, vardenafil and tadalafil in erectile

dysfunction. Expert Opin. Pharmacother. 6, 75–84. (A vardenafila apresenta uma eficácia similar

à da sildenafila. Sua única vantagem consiste em não inibir a fosfodiesterase VI, o que altera a

percepção das cores, um efeito colateral raro que às vezes ocorre com a sildenafila. A tadalafila

tem uma duração de ação mais longa)

Recursos úteis na web

https://www.gov.uk/drug-safety-update/hormone-replacement-therapy-updated-advice. (Uma tabela

útil que quantifica o risco de câncer [de mama, do endométrio, do ovário], tromboembolismo

venoso, acidente vascular cerebral e doenças coronárias em relação à idade e à duração da

TRH)

____________

1 O reconhecimento da importância da retroalimentação negativa no

controle endócrino representou notável descoberta realizada em 1930 por

Dorothy Price, assistente de laboratório na University of Chicago, ao

experimentar os efeitos da testosterona em ratos. Ela descreveu esse

princípio como “influência recíproca”, que ajuda a compreender o modo

como muitos hormônios reprodutivos podem, de maneira confusa, causar

um efeito e o seu oposto, se administrados em doses diferentes ou durante

cursos temporais distintos.

2 Doses elevadas de andrógenos também afetam adversamente a fertilidade

feminina, mas acredita-se atualmente que concentrações fisiológicas de

andrógenos sejam importantes para a fertilidade da mulher (Prizant et al.,

2014).

3 Doses muito diferentes são usadas para várias condições: por exemplo, 2

mg/dia para acne, 100 mg/dia para hipersexualidade e 300 mg/dia para o

câncer de próstata.

4 Isso forma a base do teste sanguíneo padrão, a determinação das

concentrações plasmáticas de LH/FSH, para confirmar se a mulher está na

fase de pós-menopausa.

5 Nos anos 1970, a primeira geração de pílulas, contendo mais de 50 lg de

estrógeno, revelou estar associada a risco aumentado de trombose venosa

profunda e embolismo pulmonar.

6 Eclâmpsia é uma condição patológica (envolvendo, entre outros sintomas,

pressão sanguínea elevada, edema e convulsões) que ocorre em mulheres

grávidas. Em geral, é precedida por alterações mais leves (a pré-eclâmpsia).

7 Em testes controlados aleatórios, uma proporção significativa dos homens

cujo tratamento foi interrompido devido à disfunção erétil estava recebendo o placebo.

8 A sildenafila foi originalmente planejada para tratar a angina, mas foram

assinaladas roupas de cama salientes precocemente nos ensaios clínicos,

proporcionando a oportunidade para o fármaco ser desenvolvido para uma

indicação menos concorrida e mais lucrativa do que a angina.

9 Isso é importante não somente para as pessoas que sofrem de angina e

fazem uso de nitratos, como o glicerila trinitrato ou o mononitrato de

isossorbida, de forma terapêutica ou profilática, e apresentam risco de

hipotensão devido à doença da artéria coronária, mas também para os

indivíduos assintomáticos que fazem uso recreativo de nitrito de amila

(odorizadores), devido ao seu efeito na musculatura pélvica.

Capítulo 36

 

36.1 TEMA

O ciclo reprodutor é estreitamente regulado pela liberação coordenada de

hormônios.

Qual das seguintes a rmativas sobre as funções dos hormônios reguladores

que controlam o ciclo menstrual é correta?

 

A. A progesterona medeia o espessamento do revestimento endotelial

 

B. O hormônio luteinizante estimula a maturação do óvulo em desenvolvimento

 

C. A progesterona inibe a liberação de hormônio luteinizante (LH) da adeno-hipó se

D. A secreção de progesterona do corpo lúteo mantém o revestimento do útero durante a

gravidez

E. O estrogênio aumenta a secreção de muco viscoso durante a segunda metade do ciclo

para bloquear a entrada de espermatozoides

 

Resposta A O espessamento do revestimento endotelial é mediado pelo estrogênio.

Alternativa B incorreta: O hormônio luteinizante estimula a liberação do óvulo

maduro.

Alternativa C incorreta: A progesterona inibe a liberação de LH da adeno-hipó se.

Em uma via de retroalimentação negativa, a progesterona atua sobre o hipotálamo e a

adeno-hipó se para diminuir a liberação de LH, impedindo a ovulação adicional.

Alternativa D incorreta: A gonadotro na coriônica humana (HCG) mantém o

revestimento do útero durante a gravidez.

Alternativa E incorreta: A progesterona aumenta a secreção de muco viscoso durante

a segunda metade do ciclo para bloquear a entrada de espermatozoides.

 

Concluir questão

 

36.2 TEMA

A compreensão do controle hormonal do ciclo menstrual levou ao

desenvolvimento da pílula combinada como mecanismo efetivo de

contracepção.

Qual das seguintes a rmativas sobre a pílula combinada é incorreta?

A. A pílula combinada pode causar redução da pressão arterial, exigindo cuidadoso

monitoramento e possível mudança para uma pílula apenas com progesterona

 

B. O levonorgestrel reduz a probabilidade de gravidez por meio de alteração do muco

cervical para reduzir a entrada de espermatozoides

 

C. O uso de erva-de-são-joão pode reduzir a e cácia da pílula contraceptiva combinada

 

D. A pílula combinada pode diminuir o risco de câncer endometrial

E. O risco tromboembólico está relacionado com a idade da paciente e a duração do uso da

pílula combinada

 

Resposta A A pílula combinada pode causar elevação da pressão arterial em virtude de

um aumento do angiotensinogênio circulante, exigindo cuidadoso monitoramento e

possível mudança para uma pílula de progesterona apenas.

Alternativa B incorreta: O componente progesterona da pílula ajuda a reduzir a

probabilidade de gravidez, visto que altera o muco cervical, tornando-o inóspito para os

espermatozoides, e diminui a probabilidade de implantação.

Alternativa C incorreta: A erva-de-são-joão pode acelerar o metabolismo e a

depuração do estrogênio, diminuindo a sua e cácia.

Alternativa D incorreta: A pílula combinada pode diminuir o risco de câncer

endometrial e de ovário.

Alternativa E incorreta: Com uma dose reduzida de estrogênio nas pílulas

combinadas de segunda geração, o risco de tromboembolismo é pequeno, porém

aumenta com a idade, a duração e certos fatores no estilo de vida, como tabagismo.

 

Concluir questão

 

36.3 TEMA

A compreensão dos fatores siológicos e psicológicos que controlam a função

erétil possibilitou o desenvolvimento de agentes farmacológicos para

tratamento da disfunção erétil.

Qual das seguintes a rmativas sobre os mecanismos e o uso de sildena la na

disfunção erétil é correta?

 

A. Sildena la causa aumento na liberação de óxido nítrico, mediando a vasodilatação

 

B. Sildena la potencializa os efeitos dos nitratos de glicerila em pacientes com angina

 

C. Sildena la exerce seus efeitos terapêuticos pela inibição da enzima PDE VI

 

D. O principal efeito colateral da sildena la consiste em hipertensão

 

E. Sildena la deve ser sempre tomada com alimento

Resposta A A sildena la inibe a enzima PDE V, prolongando, assim, o efeito do GMPc

mediado pelo óxido nítrico sobre a vasodilatação.

Alternativa B incorreta: Sildena la potencializa os efeitos dos nitratos de glicerila em

pacientes com angina.

Como a sildena la aumenta os níveis de GMPc, assim como os nitratos de glicerila, o uso

concomitante desses fármacos está contraindicado devido à potencialização dos efeitos.

Alternativa C incorreta: Os efeitos terapêuticos da sildena la resultam da inibição da

PDE V no músculo liso vascular peniano. Entretanto, exerce algum efeito inibidor sobre a

PDE VI na retina, causando distúrbios visuais.

Alternativa D incorreta: Em virtude de seus efeitos vasodilatadores, o principal efeito

colateral consiste em hipotensão.

Alternativa E incorreta: Os efeitos da sildena la são retardados pela ingestão de

alimento.

 

Concluir questão

 

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