Rang e Dale: Farmacologia
Fármacos fibrinolíticos
A Figura 25.10 resume a interação do sistema fibrinolítico com a cascata da
coagulação e a ativação de plaquetas, mostrando a ação de fármacos que as
modificam. Diversos fármacos fibrinolíticos (trombolíticos) são usados
clinicamente, principalmente para reabrir artérias ocluídas em pacientes
com IAM11 ou AVE e, menos frequentemente, em pacientes com trombose
venosa com risco de morte ou EP.
Usos clínicos dos fármacos antiplaquetários
O principal fármaco é o ácido acetilsalicílico. Outros fármacos com ações distintas (p. ex.,
dipiridamol, clopidogrel, ticagrelor) podem ter efeitos aditivos ou ser utilizados em
pacientes com intolerância o ácido acetilsalicílico. Os usos dos fármacos antiplaquetários estão
relacionados principalmente com trombose arterial e incluem:
• Infarto agudo do miocárdio
• Prevenção de IAM em pacientes de alto risco, incluindo histórico de IAM, angina ou
claudicação intermitente (ver Capítulo 23)
• Após cirurgia de revascularização do miocárdio
• Síndromes coronarianas instáveis (um antagonista do P2Y 12 como clopidogrel, prasugrel
ou ticagrelor é adicionado ao ácido acetilsalicílico)
• Após angioplastia da artéria coronária e/ou colocação de stent (em alguns pacientes,
juntamente com o ácido acetilsalicílico, utilizam-se antagonistas de glicoproteína
IIb/IIIa, p. ex., o abciximabe IV)
• Episódio isquêmico cerebral transitório (“mini-AVE”) ou AVE trombótico, para prevenir
recorrências (dipiridamol pode ser adicionado ao ácido acetilsalicílico)
• Fibrilação atrial, se houver contraindicação para anticoagulação oral; ou, por especialistas,
em combinação com anticoagulantes em situações de alto risco.
Outros fármacos antiplaquetários, como o epoprostenol (PGI2; ver Capítulo 18), têm
aplicações clínicas especializadas (p. ex., na hemodiálise ou hemo ltração, ver Capítulo 29, ou
na hipertensão pulmonar, ver Capítulo 23).
A estreptoquinase é uma proteína extraída de culturas de estreptococos
que ativa o plasminogênio. Administrada por infusão intravenosa, reduz a
mortalidade no IAM e esse efeito benéfico é aditivo ao do ácido
acetilsalicílico (ver Figura 25.8). Sua ação é bloqueada por anticorpos, que aparecem 4 dias ou mais após a dose inicial: seu uso não deve se repetir
depois de transcorrido esse tempo.12
A alteplase e a duteplase são tPA recombinantes de cadeia única e
dupla, respectivamente. Elas são mais ativas sobre o plasminogênio ligado à
fibrina do que sobre o plasminogênio plasmático e, portanto, são
consideradas “seletivas para o coágulo”. O tPA recombinante não é
antigênico e pode ser utilizado em pacientes com probabilidade de
apresentarem anticorpos contra a estreptoquinase. Como sua meia-vida é
curta, elas precisam ser administradas em infusões intravenosas. A
reteplase é semelhante, mas tem maior meia-vida de eliminação,
permitindo infusão em bolo e, portanto, maior simplicidade de
administração. Ela está disponível para uso clínico no IAM.
Efeitos adversos e contraindicações
O principal risco de todos os agentes fibrinolíticos é o sangramento,
inclusive hemorragia gastrintestinal e AVE hemorrágico. Se for grave, pode
ser tratado com ácido tranexâmico (p. 333), plasma fresco e fatores de
coagulação. A estreptoquinase pode causar reações alérgicas e febre baixa;
causa um surto de formação de plasmina, gerando cininas (ver Capítulo 18)
e pode causar hipotensão por esse mecanismo.
Figura 25.10 Sistema fibrinolítico. O esquema mostra as interações das vias de coagulação e plaquetária e os pontos para a ação de fármacos que modificam esses sistemas. HBPM, heparinas de baixo peso molecular. Para mais detalhes sobre ativação de
plaquetas e cascata da coagulação, ver as Figuras 25.1, 25.2 e 25.7.
As contraindicações ao uso desses fármacos incluem sangramento
interno ativo, AVE hemorrágico, diátese hemorrágica, gravidez, hipertensão
não controlada, procedimentos invasivos nos quais a hemostasia seja
importante e traumatismo recente – inclusive reanimação cardiopulmonar
vigorosa.
Uso clínico Alguns estudos grandes controlados com placebo em pacientes com IAM
mostraram, de forma convincente, que os fármacos fibrinolíticos reduzem a
mortalidade se administrados dentro de 12 h após o início dos sintomas, e
que quanto mais cedo forem administrados, melhor é o resultado.
Considerações semelhantes são válidas quanto a seu uso no AVE
trombótico. É aconselhável uma avaliação para excluir derrame
hemorrágico, embora nem sempre seja praticável em uma situação de
emergência. Os fármacos fibrinolíticos disponíveis, usados em combinação
com o ácido acetilsalicílico, fornecem níveis de benefício semelhantes,
porém geralmente menores do que os obtidos por procedimentos mecânicos
(principalmente a angioplastia). Outros usos de agentes fibrinolíticos estão
listados no boxe clínico.
Fibrinólise e fármacos modi cadores da brinólise
• A cascata brinolítica é iniciada ao mesmo tempo que a cascata da coagulação, resultando
na formação de plasmina dentro do coágulo, a qual digere a brina
• Vários agentes promovem a formação de plasmina a partir de seu precursor, o
brinogênio, como, por exemplo, a estreptoquinase, e os tPA, como a alteplase, a
duteplase e a reteplase. A maioria é administrada por infusão; a reteplase pode ser
administrada em forma de injeção em bolo
• Alguns fármacos (p. ex., ácido tranexâmico) inibem a brinólise.
Usos clínicos de fármacos brinolíticos
Os principais fármacos são a estreptoquinase e os tPA como, por exemplo, a alteplase.
O principal uso é no IAM, dentro de 12 h do início dos sintomas (quanto mais cedo,
•
melhor!)
• Outros usos incluem:
– AVE trombótico agudo dentro de 3 h do início do quadro (tPA), em pacientes
selecionados
– Reabertura de derivações e cânulas trombosadas
– Tromboembolismo arterial agudo
– Trombose venosa profunda com risco de morte e embolismo pulmonar
(estreptoquinase, administrada imediatamente).
Fármacos antifibrinolíticos e hemostáticos
O ácido tranexâmico inibe a ativação do plasminogênio e, assim, previne a
fibrinólise. Ele pode ser administrado por via oral ou intravenosa. É usado
no tratamento de diversas condições em que ocorre sangramento ou risco de
sangramento, como em hemorragia excessiva após prostatectomia ou
extração dentária, na menorragia (sangramento menstrual excessivo) e nos
sangramentos potencialmente fatais após administração de trombolíticos.
Também são usados em pacientes com a rara doença angioedema
hereditário.
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
Coagulação sanguínea e anticoagulantes
Bah, A., Carrell, C.J., Chen, Z.W., et al., 2009. Stabilization of the E* form turns thrombin into an
anticoagulant. J. Biol. Chem. 284, 20034–20040. (O perfil anticoagulante causado pela mutação
do gene na trombina ocorre devido à estabilização da forma E* inativa da trombina que é
seletivamente deslocada para a forma E ativa mediante a ligação com trombomodulina e
proteína C)
Hirsh, J., O’Donnell, M., Weitz, J.I., 2005. New anticoagulants. Blood 105, 453–463. (Artigo de
revisão sobre as limitações dos anticoagulantes existentes, antagonistas da vitamina K e
heparinas que levaram ao desenvolvimento de novas terapias anticoagulantes)
Koenig-Oberhuber, M.F., 2016. New antiplatelet drugs and new oral anticoagulants V. Br. J. Anaesth.
117 (Suppl. 2), ii74–ii84.
Martin, F.A., Murphy, R.P., Cummins, P.M., 2013. Thrombomodulin and the vascular endothelium:
insights into functional, regulatory, and therapeutic aspects. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.
304 (12), H1585–H1597.
Shearer, M.J., Newman, P., 2008. Metabolism and cell biology of vitamin K. Thromb. Haemost. 100,
530–547. (Revisão)
Endotélio, plaquetas e agentes antiplaquetários
Chew, D.P., Bhatt, D., Sapp, S., et al., 2001. Increased mortality with oral platelet glycoprotein
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COMMIT Collaborative Group, 2005. Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with
acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 366, 1607–1621. (O
clopidogrel reduziu o risco de morte, IAM ou AVE combinados e o risco de mortalidade tomado
isoladamente; ver comentário correlato de Sabatine M.S., pp. 1587-1589 no mesmo fascículo)
Goodman, T., Ferro, A., Sharma, P., 2008. Pharmacogenetics of aspirin resistance: a comprehensive
systematic review. Br. J. Clin. Pharmacol. 66, 222–232. (Apoia a associação genética entre a
variante molecular PlA1/A2 e resistência ao ácido acetilsalicílico em indivíduos sadios, sendo o
efeito reduzido na presença de doença cardiovascular)
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Wiviott, S.D., Braunwald, E., McCabe, C.H., et al., 2007. For the TRITON-TIMI 38 Investigators.
Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med. 357,
2001–2015. (O prasugrel reduziu eventos isquêmicos, incluindo a trombose, porém aumentou o
risco de sangramento, inclusive de sangramento fatal. A mortalidade geral não apresenta
diferença significativa entre os grupos de tratamento)
Aspectos clínicos e gerais Aster, R.H., 1995. Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis. N. Engl. J. Med. 332, 1374–
1376. (Editorial sucinto e lúcido; ver também o artigo correlato, pp. 1330-1335.)
Diener, H., Cunha, L., Forbes, C., et al., 1996. European Stroke Prevention Study 2. Dipyridamole
and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J. Neurol. Sci. 143, 1–14. (O
dipiridamol de liberação lenta, na dose de 200 mg, 2 vezes/dia, diariamente, mostrou-se tão
eficaz quanto 25 mg de ácido acetilsalicílico, 2 vezes/dia, diariamente, e os efeitos do ácido
acetilsalicílico e do dipiridamol somaram-se)
Goldhaber, S.Z., 2004. Pulmonary embolism. Lancet 363, 1295–1305. Kyrle, P.A., Eichinger, S., 2005. Deep vein thrombosis. Lancet 365, 1163–1174. Levine, M., 1995. A comparison of low-molecular-weight heparin administered primarily at home
with unfractionated heparin administered in the hospital for proximal deep vein thrombosis. N.
Engl. J. Med. 334, 677–681. (Conclui que a HBPM pode ser utilizada de modo seguro e eficaz
domiciliarmente; esse fato tem implicações potencialmente muito importantes para o tratamento
dos pacientes)
Markus, H.S., 2005. Current treatments in neurology: stroke. J. Neurol. 252, 260–267.
____________
1 A coagulação de 100 mℓ de sangue requer 0,2 mg de fator VIII, 2 mg de
fator X, 15 mg de protrombina e 250 mg de fibrinogênio.
2 Sr. Hageman (o paciente com deficiência no fator XII, que recebeu seu
nome) faleceu não em virtude do sangramento excessivo, mas por EP: a
deficiência de fator XII não leva à anomalia de sangramento.
3 O fator de von Willebrand é uma glicoproteína que está ausente em uma
doença hemorrágica hereditária chamada doença de von Willebrand, que é a
mais comum das doenças hemorrágicas hereditárias. Ele é sintetizado pelas
células do endotélio vascular (a presença do fator de von Willebrand
imunorreativo é uma característica que identifica essas células em cultura) e
está presente também em plaquetas.
4 Esta sorte também favoreceu Vane e seus colegas de trabalho na
descoberta da PGI (ver Capítulo 18), quando procuravam um tipo de 2
atividade biológica e encontraram outra. Os ensaios químicos mais
específicos (ver Capítulo 8), apesar de toda sua importância, não
prescindem desse tipo de descoberta inesperada.
5 A varfarina é um bom exemplo da “medicina personalizada” ou
“farmacogenômica”. Antes de se estabelecer a dose do anticoagulante, o
paciente pode ser testado por genotipagem para as mutações nos genes
VKORC1 e CYP2C9, envolvidos na cascata de coagulação e no
metabolismo do fármaco. Em pacientes que apresentam mutações comuns
desses genes, as doses-padrão de varfarina podem provocar hemorragia ou
tromboembolismo potencialmente fatais devido à falha terapêutica.
6 Púrpura significa um rash cutâneo avermelhado causado por múltiplos
pontos de sangramento espontâneo na pele. Quando isso é causado pela redução nas plaquetas circulantes, o sangramento pode ocorrer em outros
órgãos, como no intestino e no cérebro.
7 Várias glicoproteínas da membrana plaquetária são receptores ou locais de
ligação para proteínas de adesão como o fator de von Willebrand ou o
fibrinogênio.
8 Este esquema posológico de ácido acetilsalicílico não é convencional,
sendo um pouco menor do que a dose de 75 mg/dia habitualmente utilizada
na tromboprofilaxia.
9 A convenção para a nomenclatura dos monoclonais é: -momabe =
anticorpo monoclonal de camundongo (mouse monoclonal antibody); -
umabe = humano; -zumabe = humanizado; -ximabe = quimérico – um tipo
de pesadelo medieval camundongo-homem.
10 Suas propriedades antitrombóticas são a principal razão para o ditado
“Um comprimido de ácido acetilsalicílico por dia mantém o médico longe”,
embora também se tenha descoberto que o ácido acetilsalicílico apresenta
propriedades anticancerígenas, especialmente no que diz respeito ao câncer
de cólon. Se você for um dos indivíduos desafortunados que é alérgico ao
ácido acetilsalicílico, por favor ignore o ditado.
11 Atualmente, os fármacos fibrinolíticos são menos utilizados no IAM, uma
vez que muitas unidades ao redor do mundo fornecem serviço de
emergência de angioplastia (a artéria bloqueada é identificada
angiograficamente, dilatada com um cateter com um balão e, se necessário,
mantida aberta por meio de um stent, ver Capítulo 22). O importante é abrir
a artéria trombosada o mais rápido possível. Se estiverem disponíveis
instalações para fazer isso mecanicamente, é pelo menos tão bom quanto a
utilização de fármacos líticos. A trombectomia intra-arterial cirúrgica
também está sendo introduzida no tratamento de AVE agudo.
12 Um único fármaco na vida!
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