Rang e Dale: Farmacologia
Mediadores lipídicos
distúrbios do SNC está se acumulando, sua farmacologia está ainda em
um estado muito preliminar.
O monóxido de carbono (CO) é mais bem conhecido como gás
venenoso presente na combustão dos veículos, que se liga fortemente à
hemoglobina, causando anoxia tecidual. Entretanto, ele também é
formado de maneira endógena e tem muitas características em comum
com o NO. Os neurônios e outras células contêm uma enzima geradora
de CO, a hemoxigenase, e o CO, assim como o NO, ativa a guanilato
ciclase. Tem havido alguma evidência de que o CO desempenhe um
papel nos mecanismos de memória no hipocampo (Cutajar e Edwards,
2007).
Tem sido postulado que o sulfeto de hidrogênio (H2S) esteja envolvido
em aprendizagem, memória e percepção da dor, mas quase todos os
outros neurotransmissores e neuromoduladores também têm sido
envolvidos nesses processos! Foi sugerido que as concentrações de H 2S
no encéfalo estejam diminuídas nas doenças de Alzheimer e de
Parkinson, mas a relevância de tais observações ainda precisa ser
trabalhada.
MEDIADORES LIPÍDICOS
▼ Sabe-se que a formação do ácido araquidônico e sua conversão em
eicosanoides (principalmente prostaglandinas, leucotrienos e ácidos
hidroxieicosatetraenoicos [HETE]; ver Capítulo 18) e em canabinoide,
anandamida e 2-araquidonoilglicerol (ver Capítulo 20) ocorrem no
SNC.
A clivagem dos fosfolipídios, levando à produção do ácido
araquidônico, ocorre nos neurônios em resposta à ativação do receptor
por muitos e diferentes mediadores, incluindo os neurotransmissores. O
ácido araquidônico assim formado pode agir diretamente como
mensageiro intracelular, controlando tanto os canais iônicos quanto
várias partes da cascata das proteinoquinases (ver Capítulo 3),
produzindo não só efeitos rápidos mas também efeitos retardados na
função neuronal. Tanto o próprio ácido araquidônico quanto seus
produtos escapam prontamente da célula de origem e podem afetar
estruturas vizinhas, incluindo os terminais pré-sinápticos (sinalização
retrógrada) e as células adjacentes (sinalização parácrina), que agem nos
receptores ou que agem diretamente como mensageiros intracelulares. A
Figura 40.7 mostra visão esquemática de diferentes papéis que esses
agentes podem ter na sinapse.
O ácido araquidônico pode ser metabolizado em eicosanoides, alguns
dos quais (principalmente os HETE) também podem agir como
mensageiros intracelulares, atuando na mesma célula. Os eicosanoides
podem, além disso, exercer efeito autócrino por intermédio de
receptores de membrana expressos pela célula (ver Capítulo 18). Os
eicosanoides desempenham papéis importantes na função neural, como
dor, regulação da temperatura, indução de sono, plasticidade sináptica e
aprendizado espacial.
É agora geralmente aceito que os endocanabinoides, tais como
anandamida e 2-araquidonilglicerol, atuem como mensageiros
sinápticos retrógrados no SNC (ver Pertwee, 2015 e Capítulo 20). Eles
são sintetizados e segregados em resposta a um aumento de Ca2+
intracelular e ativam receptores pré-sinápticos CB1, inibindo a liberação
de neurotransmissores como glutamato e GABA. Os receptores CB1
estão amplamente distribuídos no encéfalo e na medula espinal, não
apenas em neurônios, mas também em astrócitos e micróglia, enquanto
a expressão dos receptores CB2 é muito menor, mas pode ser
suprarregulada sob condições patológicas. Os agonistas de receptores
CB1 têm potencial para o tratamento de vômitos, dor (agonistas de
receptores CB 2 podem também ser efetivos em alguns estados
dolorosos), espasmos musculares que ocorrem em condições como a
esclerose múltipla e ansiedade, assim como em outros distúrbios
cerebrais, incluindo doença de Alzheimer e discinesias tardias. Os
endocanabinoides liberados no espaço extracelular são removidos para
as células por transporte facilitado, para o qual foram desenvolvidos
inibidores, e depois metabolizados (Cascio e Marini, 2015). A
anandamida é metabolizada pela hidrolase da amida de ácidos graxos
(FAAH; ver Capítulo 20). Os inibidores de FAAH potenciam os efeitos
dos endocanabinoides, tendo sido demonstrado serem analgésicos
efetivos em modelos animais da dor (Roques et al., 2012).6 O
antagonista do receptor CB1 rimonabanto foi introduzido como um
agente antiobesidade, mas foi subsequentemente retirado do mercado
devido aos seus efeitos negativos no humor (ver Capítulo 20). Os
endocanabinoides, além de serem agonistas de receptores canabinoides,
interagem também com uma variedade de canais iônicos, incluindo
canais TRPV1 (ver Figura 40.7 e Capítulo 43), receptores 5-HT3 (pp.
504-505), canais de cálcio e canais de potássio (Pertwee, 2015).
O ácido lisofosfatídico e a esfingosina-1-fosfato são fosfolipídios com
funções de sinalização importantes no encéfalo e em outras partes do
corpo. Seus efeitos são mediados por múltiplos receptores acoplados à
proteína G (LPA1-6 e S1 P1-5). Estão em fase III de ensaios clínicos
agonistas de receptores S1P1 para o tratamento da esclerose múltipla
(ver Capítulo 41).
Figura 40.7 Modos postulados de sinalização pelos mediadores lipídicos. O ácido araquidônico (AA) é formado por clivagem mediada por receptor dos fosfolipídios da membrana. Ele pode agir diretamente como mensageiro intracelular nos canais iônicos ou nos componentes de diferentes cascatas de quinases, produzindo vários efeitos a longo e curto prazo. Ele também pode ser convertido nos eicosanoides (prostaglandinas, leucotrienos ou ácidos hidroxieicosatetraenoicos [HETE]) ou em endocanabinoides (EC), em anandamida e 2-araquidonoilglicerol. Os EC também podem agir como mensageiros intracelulares e ativar os canais de TRPV1. Os HETE também podem agir diretamente como mensageiros intracelulares. Todos esses mediadores também se difundem para fora da célula e exercem seus efeitos nos terminais pré-sinápticos e nas células vizinhas, agindo tanto nos receptores extracelulares quanto nos intracelulares. Há exemplos da maioria desses modos de sinalização, porém apenas informações limitadas sobre seu significado funcional no sistema nervoso. Eic, eicosanoides; FM, fosfolipídio da membrana.
Outros transmissores e moduladores
Purinas
• O ATP funciona como neurotransmissor, sendo armazenado em vesículas e liberado por
exocitose. Ele age por intermédio de receptores P2X ionotrópicos e dos receptores P2Y
metabotrópicos
• O ATP citosólico está presente em concentração relativamente elevada e pode ser liberado
diretamente se a viabilidade neuronal estiver comprometida (p. ex., no acidente vascular
encefálico). A liberação excessiva pode ser neurotóxica
• O ATP liberado é rapidamente convertido em ADP, AMP e adenosina
• A adenosina não é armazenada em vesículas, e sim liberada por mecanismos
transportadores ou gerada pelo ATP liberado, principalmente em condições patológicas
• A adenosina exerce, principalmente, efeitos inibitórios, por intermédio dos receptores A1 e
A2, resultando em efeitos sedativos, anticonvulsivantes e neuroprotetores, e agindo como um mecanismo de segurança
• As metilxantinas (p. ex., cafeína) são antagonistas dos receptores A 2 e aumentam o nível
de alerta.
Histamina
• A histamina preenche os critérios para um neurotransmissor. Os neurônios
histaminérgicos originam-se em uma pequena área do hipotálamo e apresentam
distribuição generalizada
• Os receptores H 1, H2 e H3 estão espalhados pelo encéfalo
• As funções da histamina não estão bem compreendidas, as principais pistas são que os
neurônios histaminérgicos estão ativos durante as horas do despertar, e os antagonistas
do receptor H1 são fortemente sedativos
• Os antagonistas do receptor H 1 são antieméticos.
Melatonina
A melatonina é sintetizada da 5-hidroxitriptamina, principalmente na glândula pineal, da
•
qual é liberada como um hormônio circulante
• A secreção é controlada pela intensidade da luz, sendo baixa durante o dia e alta à noite.
As bras da retina correm para o núcleo supraquiasmático (“relógio biológico”), que
controla a glândula pineal por meio de sua inervação simpática
• A melatonina age nos receptores MT 1 e MT2 no encéfalo
• Agonistas para os receptores da melanona induzem o sono e apresentam propriedades
antidepressivas.