Rang e Dale: Farmacologia
Endotélio vascular na hemostasia e na trombose
IX e X (mostrados nos quadros azuis); ver Figura 25.4. As heparinas ativam a antitrombina III. AT III, antitrombina III; HBPM, heparinas de baixo peso molecular; FL, fosfolipídio carregado negativamente fornecido pelas plaquetas ativadas.
Hemostasia e trombose
• Hemostasia é a interrupção do sangramento de vasos sanguíneos lesionados e é essencial
à sobrevivência. Os fenômenos principais são:
– Adesão e ativação de plaquetas
– Coagulação sanguínea (formação de brina)
• A trombose é uma condição patológica resultante da inadequada ativação dos
mecanismos hemostáticos:
– A trombose venosa geralmente está associada à estase sanguínea; um trombo
venoso tem um pequeno componente de plaquetas e um grande componente de
brina
– A trombose arterial geralmente está associada à aterosclerose, e o trombo contém
um grande componente plaquetário
• Uma porção do trombo pode destacar-se, viajar na forma de um êmbolo e alojar-se a
distância, causando isquemia e/ou infarto.
ENDOTÉLIO VASCULAR NA HEMOSTASIA E NA
TROMBOSE
O endotélio vascular, o continente do sangue circulante, pode mudar
focalmente de uma estrutura não trombogênica para uma trombogênica em
resposta a diferentes necessidades. Normalmente, ele fornece uma
superfície não trombogênica em virtude do heparan sulfato da membrana,
um glicosaminoglicano relacionado à heparina que é um cofator da antitrombina III, tal como a heparina. O endotélio, portanto, desempenha
papel essencial na prevenção da ativação de plaquetas intravasculares e na
coagulação. Entretanto, também tem papel ativo na hemostasia, por meio da
síntese e do armazenamento de vários componentes hemostáticos
essenciais; o fator de von Willebrand,3 o fator tecidual e o inibidor do
ativador de plasminogênio (PAI; do inglês, plasminogen activator
inhibitor)-1 são particularmente importantes. O PAI-1 é secretado em
resposta à angiotensina IV, cujos receptores se encontram nas células
endoteliais, como um elo entre o sistema renina-angiotensina (ver Capítulo
23) e a trombose. Esses fatores pró-trombóticos estão envolvidos,
respectivamente, na adesão de plaquetas e na coagulação e estabilização do
coágulo. Entretanto, o endotélio também está implicado na limitação do
trombo. Nesse contexto, ele produz prostaglandina (PG) I2 (prostaciclina;
ver Capítulo 18) e óxido nítrico (NO; ver Capítulo 21); converte o ADP,
que causa agregação plaquetária, em adenosina, que a inibe (ver Capítulo
17); sintetiza o ativador de plasminogênio tecidual (tPA; ver pp. 330-333);
e expressa a trombomodulina, um receptor para a trombina. Após a
combinação com a trombomodulina, a trombina ativa um anticoagulante, a
proteína C. A proteína C ativada, auxiliada por seu cofator, a proteína S,
inativa os fatores Va e VIIa. Esse mecanismo é considerado importante
fisiologicamente, porque uma mutação de ocorrência natural do gene que
codifica para o fator V (fator V de Leiden), que confere resistência à
proteína C ativada, resulta na forma reconhecidamente mais comum de
trombofilia hereditária.
Endotoxinas e várias citocinas, inclusive o fator de necrose tumoral,
alteram o equilíbrio das funções endoteliais pró-trombóticas e
antitrombóticas em direção à trombose pela perda de heparan (ver
anteriormente) e aumentam a expressão de fator tecidual, além de comprometer a função do NO. Se outros mecanismos limitadores da
coagulação também estiverem ausentes ou exauridos, pode resultar uma
coagulação intravascular disseminada. Trata-se de uma complicação grave
da sepse e de certas neoplasias, e o tratamento principal é a correção da
doença de base.
Coagulação sanguínea (formação de brina)
O sistema da coagulação consiste em uma cascata de enzimas proteolíticas e cofatores.
• Precursores inativos são ativados em série, cada um originando mais quantidade do fator
seguinte
• A última enzima, a trombina, derivada da protrombina (II), converte o brinogênio solúvel
(I) em uma trama de brina insolúvel na qual as células sanguíneas são aprisionadas,
formando o coágulo
• Existem duas vias na cascata:
– Via in vivo (extrínseca)
– Via de contato (intrínseca)
• Ambas as vias resultam na ativação do fator X para Xa, o qual então converte a
protrombina em trombina
• Íons cálcio e fosfolipídios (FL) carregados negativamente são essenciais para três etapas,
que são as ações do:
– Fator IXa sobre o X
– Fator VIIa sobre o X
– Fator Xa sobre o II
• O FL é fornecido pelas plaquetas ativadas que aderem à parede do vaso lesionado
• Alguns fatores promovem coagulação por meio da ligação a FL e a um fator serino-
protease; por exemplo, o fator Va na ativação do II pelo Xa, ou o fator VIIIa na ativação do X
pelo IXa
• A coagulação sanguínea é controlada por:
– Inibidores enzimáticos (p. ex., antitrombina III)
– Fibrinólise.