Rang e Dale: Farmacologia
Abordagens farmacológicas ao tratamento da dependência de substâncias
inicialmente, acredita-se agora que a dependência física e a tolerância
envolvam mecanismos distintos (Bailey e Connor, 2005).
▼ Para fármacos como os opioides, que são agonistas de receptores
específicos (ver Capítulo 43), a tolerância celular resulta em parte da
dessensibilização dos receptores. Na ativação prolongada por um
agonista, o receptor μ é fosforilado por várias quinases intracelulares
(Williams et al., 2013) – que dessensibilizam diretamente o receptor ou
provocam a ligação de outras proteínas ao receptor, como as arrestinas,
que desligam o receptor da sua proteína G (ver Capítulo 3). No animal
intacto, a inibição ou eliminação dessas quinases reduz o nível de
tolerância.
ABORDAGENS FARMACOLÓGICAS AO TRATAMENTO DA DEPENDÊNCIA DE SUBSTÂNCIAS
Existe uma variedade de diferentes abordagens realizadas para tratar a
dependência de substâncias. Exemplos específicos dos fármacos usados são
referidos na Tabela 50.2.
• Terapia de substituição, na qual um fármaco de grau medicinal (p. ex.,
metadona ou buprenorfina para usuários de opioides) é fornecido a
longo prazo para “manter” o indivíduo, prevenindo que este entre em
abstinência e reduzindo, assim, a necessidade/desejo de consumir
drogas ilícitas. Esta forma de tratamento mostrou reduzir as atividades
ilegais para financiar a compra de drogas ilícitas e reduzir os riscos de
saúde associados como a infecção por HIV e hepatite C
• Facilitação da abstinência de substâncias (desintoxicação) por
substituição de uma substância da mesma classe da qual a abstinência é
menos intensa ou pela administração de outros fármacos durante o
processo de abstinência para reduzir a intensidade dos sintomas de
abstinência
• Bloqueio dos efeitos de uma substância de uso abusivo pela
administração prévia de um antagonista, de modo que se o indivíduo se
desintoxicou, mas recai e consome novamente, ele não irá experienciar
os efeitos prazerosos da substância. Para que isso seja bem-sucedido, o
antagonista tem de ser de longa ação ou administrado na forma de
implante que libera o antagonista durante um período prolongado
• Bloqueio dos efeitos de uma substância de uso abusivo por meio da
imunização para produção de anticorpos circulantes. Vacinas contra
nicotina, heroína ou cocaína, para induzir a formação de anticorpos que
iriam limpar essas substâncias quando elas entrarem na corrente
sanguínea, estão em desenvolvimento clínico inicial, embora o
progresso esteja lento
• Elaboração de uma desagradável experiência do consumo de substância.
O melhor exemplo dessa abordagem é para o etanol, que é rapidamente
metabolizado a ácido acético por meio de um processo em dois passos
(ver Capítulo 49, Figura 49.5). Dissulfiram, um inibidor da aldeído
desidrogenase, inibe o segundo passo, resultando na produção de
acetaldeído, que provoca uma resposta desagradável quando o etanol é
consumido
• Redução da ânsia por uma substância. Uma variedade de substâncias
reduz a ânsia por várias outras. A sua efetividade é uma área de debate e
investigação contínuos.
Figura 50.2 Esquema simplificado de alguns dos fatores psicológicos envolvidos
na dependência de substâncias.
Para os usuários de drogas intravenosas, o fornecimento de agulhas
esterilizadas reduz a partilha de agulhas e a disseminação de doenças de
transmissão sanguínea como HIV e hepatite C. A superdosagem de opioides
resulta em depressão respiratória grave que pode levar à morte. A depressão
respiratória induzida por opioides é rapidamente revertida pela injeção
intramuscular do antagonista de opioides, naloxona. Salas de injeção
supervisionada e a distribuição de kits de injeção de naloxona na
comunidade usuária da droga são formas de reduzir as mortes por
superdosagem de opioides.
O uso abusivo de substâncias envolve vários fatores psicossociais e
alguns fatores genéticos, bem como mecanismos neurofarmacológicos, e,
portanto, embora as abordagens farmacológicas ao tratamento
medicamentoso sejam importantes, elas são apenas um componente das
abordagens terapêuticas utilizadas. Para informação sobre outras
abordagens ao tratamento da adicção de substâncias, os leitores são aconselhados a consultar o site do National Institute on Drug Abuse
(NIDA) em http://www.nida.nih.gov/.
Uso clínico de fármacos na dependência de substâncias
Dependência de tabaco
• A nicotina a curto prazo é um adjuvante da terapia comportamental em tabagistas
decididos a deixar de fumar; a vareniclina também é usada como adjuvante, mas foi
ligada à ideação suicida
• A bupropiona é também efetiva, mas diminui o limiar de convulsões, portanto, está
contraindicada em pessoas com fatores de risco para convulsões (e também se existir
história de transtorno alimentar).
Dependência de álcool
• Os benzodiazepínicos de longa ação (p. ex., clorodiazepóxido) podem ser usados para
reduzir os sintomas de abstinência e o risco de convulsões; eles devem ser diminuídos ao
longo de 1 a 2 semanas e depois descontinuados devido ao seu potencial de uso abusivo
• O dissul ram é usado como adjuvante da terapia comportamental em alcoólatras
devidamente motivados após desintoxicação; está contraindicado para pacientes nos
quais a hipotensão seria perigosa (p. ex., aqueles com doença coronariana ou
cerebrovascular)
• O acamprosato pode ajudar a manter a abstinência; é iniciado assim que a abstinência
for atingida e mantido se houver recaída, e é continuado por 1 ano.
Dependência de opioides
• A naloxona, um antagonista de opioide competitivo, tornou-se disponível para uso
ambulatorial para reverter a depressão respiratória da superdosagem de opioides. Pode
ser administrado como spray nasal ou injeção intramuscular
• Os agonistas ou agonistas parciais dos opioides (p. ex., respectivamente, metadona ou
buprenor na) administrados por via oral ou sublingual podem ser substitutos para
narcóticos injetáveis, cujos efeitos deletérios sejam atribuíveis à via de administração
• A naltrexona, um antagonista de opioides de longa ação, é usado como adjuvante para
prevenir a recaída nos dependentes desintoxicados (livres de opioides durante pelo menos
1 semana)
• A lofexidina, um agonista α2 (cf. clonidina; Capítulo 15), é usada a curto prazo (em
geral, até 10 dias) a m de melhorar os sintomas da privação dos opioides, e é depois
diminuída durante mais 2 a 4 dias.
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
Geral
Chao, J., Nestler, E.J., 2004. Molecular neurobiology of addiction. Annu. Rev. Med. 55, 113–132.
(Artigo de revisão útil de cientistas de topo sobre a investigação da adicção)
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bem como as vias neuronais e os neurotransmissores envolvidos)
Measham, F., Moore, K., 2009. Repertoires of distinction. Exploring patterns of weekend polydrug
use within local leisure scenes across the English night time economy. Criminol. Crim. Justice. 9,
437–464.
Nutt, D., King, L.A., Phillips, L.D., 2010. Drug harms in the UK: a multicriteria decision analysis.
Lancet 376, 558–565.
Recompensa
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como os fármacos de uso abusivo podem alterar a memória e os processos de aprendizagem)
Jupp, B., Caprioli, D., Dalley, J.W., 2013. Highly impulsive rats: modelling an endophenotype to
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Mech. 6, 302–311 (Extensa revisão da impulsividade e de como esta se relaciona com a procura
de substâncias)
Maldonado, R., Saiardi, A., Valverde, O., et al., 1997. Absence of opiate rewarding effects in mice
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demonstrar o papel dos receptores de dopamina nas propriedades compensadoras dos opiáceos)
Maramai, S., Gemma, S., Brogi, S., et al., 2016. Dopamine D3 receptor antagonists as potential
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desenvolvimento e potenciais usos dos antagonistas D seletivos no tratamento do uso abusivo de 3
substâncias)
Dependência e tolerância
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protein kinase A excite midbrain neurons during opioid withdrawal. Neuron 45, 433–445.
Bagley, E.E., Hacker, J., Chefer, V.I., et al., 2011. Drug-induced GABA transporter currents enhance
GABA release to induce opioid withdrawal behaviors. Nat. Neurosci. 14, 1548–1554. (Descreve
o mecanismo celular subjacente à resposta de privação dos opioides)
Bailey, C.P., Connor, M., 2005. Opioids: cellular mechanisms of tolerance and physical dependence.
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Robbins, T.W., Ersche, K.D., Everitt, B.J., 2008. Drug addiction and the memory systems of the
brain. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1141, 1–21. (Revisão de como diferentes formas de memória têm
papéis importantes na dependência de substâncias)
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9–19. (Revisão de estudos recentes sobre a neurobiologia da adicção, com enfoque
principalmente em modelos animais)
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Williams, J.T., Ingram, S.L., Henderson, G., et al., 2013. Regulation of γ-opioid receptors:
desensitization, phosphorylation, internalization, and tolerance. Pharmacol. Rev. 65, 223–254.
____________
1 A maior parte é ilegal em vários países, embora existam lobbies fortes
para legalizar algumas que são consideradas menos prejudiciais.
2 Uma sondagem em uma cidade do Reino Unido mostrou que, para
frequentadores de boates de sexta-feira à noite, a escolha da substância
estava associada com o tipo de música que as boates tocavam (Measham e
Moore, 2009).
3 A mídia tem papel influente na determinação da atitude da sociedade com
relação às drogas. No Reino Unido, as mortes após o consumo de ecstasy
(63 em 2016) são com frequência relatadas na imprensa e na televisão, mas
as mortes devido à superdosagem de heroína, que são muito mais
prevalentes (1.209 em 2016), são amplamente ignoradas, a menos que a
vítima seja famosa.
Capítulo 50
50.1 TEMA
Uma característica comum dos fármacos psicoativos e de adicção reside na sua
capacidade de ativar a via de recompensa endógena.
Qual das seguintes a rmativas sobre a via de recompensa é incorreta?
A. Estende-se da área tegmentar ventral (VTA) até o núcleo accumbens
B. Os opioides aumentam a transmissão dopaminérgica, impedindo a sua recaptação
C. A inibição dos neurônios GABAérgicos na VTA aumenta o efeito de recompensa
D. As propriedades de recompensa da mor na parecem ser mediadas pelos receptores D2
E. Os agonistas parciais D3 podem ter potencial como tratamento para uso abusivo de
fármacos
Resposta A A via de recompensa é uma via dopaminérgica mesolímbica, que se
estende do VTA até o núcleo accumbens.
Alternativa B incorreta: Os opioides aumentam a transmissão dopaminérgica,
impedindo a sua recaptação.
Os opioides aumentam o disparo dos neurônios dopaminérgicos da VTA, reduzindo a
inibição GABAérgica.
Alternativa C incorreta: A sinalização GABAérgica inibe a via ao diminuir o disparo
dos neurônios dopaminérgicos da VTA.
Alternativa D incorreta: Foi demonstrado que a deleção dos receptores D 2 elimina as propriedades de recompensa da mor na.
Alternativa E incorreta: Embora não esteja totalmente elucidado, acredita-se que os
receptores D3 desempenhem um papel nos efeitos de recompensa da adicção de fármacos, de modo que os antagonistas e os agonistas parciais podem ser bené cos no
uso abusivo.
Concluir questão
50.2 TEMA
Muitos fármacos de uso abusivo resultam em dependência física, o que é
comprovado pela experiência de efeitos siológicos adversos após abstinência.
Qual das seguintes a rmativas sobre os mecanismos de dependência física
associados à abstinência de opiáceos é incorreta?
A. A abstinência resulta em aumento da excitabilidade neuronal
B. Os antagonistas da adenosina podem ter potencial como agentes no tratamento do uso
abusivo de fármacos
C. A abstinência de opioides resulta em aumento de rebote do cAMP
D. A proteína de ligação ao elemento de resposta cAMP (CREB) é um mediador-chave da
dependência física
E. A abstinência resulta em liberação aumentada de transmissores
Resposta A O aumento na ativação da proteinoquinase A (PKA) induzido pelo cAMP
provoca elevação da excitabilidade nervosa devido à fosforilação dos transportadores
neuronais, aumentando a sua condutância iônica.
Alternativa B incorreta: Os antagonistas da adenosina podem ter potencial como
agentes no tratamento do uso abusivo de fármacos.
A ligação da adenosina a receptores A1 pré-sinápticos diminui a liberação de glutamato e, portanto, reduz a excitabilidade neuronal. Por conseguinte, os agonistas da adenosina
podem ser bené cos.
Alternativa C incorreta: A abstinência de opioides causa “superativação” da adenilato
ciclase e aumento na expressão da enzima.
Alternativa D incorreta: Camundongos transgênicos que carecem de CREB
apresentam redução da dependência física.
Alternativa E incorreta: O aumento da liberação de GABA é provavelmente mediado
pela excitabilidade neuronal induzida por PKA.
Concluir questão
50.3 TEMA
Foram desenvolvidos vários agentes farmacológicos para o tratamento da
dependência de fármacos e para ajudar os pacientes no processo de
abstinência.
Qual dos seguintes agentes não é utilizado como terapia mais prolongada para
ajudar nos sintomas de abstinência?
A. Dissul ram para ajudar na abstinência do álcool
B. Metadona para sustentar a abstinência de opioide
C. Naloxona para ajudar na abstinência de opioides
D. Nicotina em baixa dose para ajudar na cessação do tabagismo
E. Clordiazepóxido para ajudar na abstinência de álcool
Resposta A O dissul ram é um inibidor da aldeído desidrogenase, cujo uso resulta em
sintomas desagradáveis após o consumo de álcool, causados pelo acúmulo de
acetaldeído.
Alternativa B incorreta: A metadona de grau medicinal é um agonista opioide, que é
administrada por via oral como substituto mais seguro do opioide ilícito.
Alternativa C incorreta: Naloxona para ajudar na abstinência de opioides.
As injeções intramusculares de naloxona são utilizadas para reverter rapidamente a
depressão respiratória observada após a abstinência de opioides. Entretanto, implantes
de naltrexona, que são de maior duração, podem ser utilizados para evitar a ocorrência
de recidiva.
Alternativa D incorreta: As preparações de nicotina podem ajudar a “desmamar” os
pacientes dos efeitos do tabagismo, mantendo um nível de estimulação nicotínica, sem
os agentes carcinogênicos associados.
Alternativa E incorreta: O clordiazepóxido é um benzodiazepínico de ação longa
bené co na redução dos sintomas de abstinência do álcool.
Concluir questão
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