Fármacos antimaláricos

de insetos e redes mosquiteiras. Mosquiteiros impregnados com inseticidas

como a permetrina são muito eficazes e constituem o pilar de muitas

campanhas de saúde pública.

 

FÁRMACOS ANTIMALÁRICOS

A maior parte dos fármacos atuais é eficaz apenas contra a fase eritrocítica

do ciclo de vida do parasito (a primaquina é uma exceção). Alguns são

usados profilaticamente para prevenir a malária (Tabela 55.2), enquanto

outros são dirigidos ao tratamento dos ataques agudos. De modo geral, os

fármacos antimaláricos são classificados quanto à sua ação contra os

diferentes estágios do ciclo de vida do parasito (ver Figura 55.1). A Figura

55.2 mostra estruturas químicas de alguns agentes significativos e a Figura

55.3 resume o que se conhece sobre os seus alvos moleculares.

O uso de fármacos para o tratamento da malária mudou

consideravelmente no último meio século, principalmente devido ao

desenvolvimento de resistência à cloroquina e a outras combinações iniciais

bem-sucedidas de fármacos (Butler et al., 2010). Nos locais em que isso

ocorreu, a terapia foi amplamente abandonada a favor de regimes de

combinação com base em artemisina (ACT). Apenas os fármacos

antimaláricos de uso comum são descritos neste capítulo. Para um breve

resumo dos regimes de tratamento atualmente recomendados, ver o boxe

“Fármacos antimaláricos” e a Tabela 55.2. A página da OMS sobre

“malária” (ver Leitura recomendada) fornece links às suas recomendações

mais atuais, cobrindo todas as áreas do mundo.

 

Tabela 55.2 Exemplos de tratamento farmacológico e

quimioprofilaxia da malária.a

Para tratar… Opções típicas de fármacos

Quinino seguido de doxiciclina ou clindamicina;

Por vezes, pirimetamina com sulfadoxina, se adequado

Infecção por Plasmodium falciparum

ou

Malaroneb c ou Riamet

Infecção por organismos desconhecidos ou mistos Quinino, Malarone® ou Riamet®

Cloroquina (se em uma área não resistente) ou

 

Infecção com Quinino, Malarone® ou Riamet® (se em uma área resistente à P. malariae , P. vivax ou P. ovale

cloroquina) possivelmente seguida de primaquina no caso de

P. vivax ou P. ovale

Quimiopro laxia (curto prazo) Malarone® ou doxiciclina

Malarone®, me oquina, doxiciclina, cloroquina e proguanil

Quimiopro laxia (longo prazo)

podem ser usados dependendo da duração necessária

a Deve-se levar em conta que este é apenas um resumo, e não um guia de- nitivo para prescrição, uma vez que a combinação de

fármacos reco-mendada varia de acordo com o paciente, a área visitada, o risco global de infecção, a presença de formas

resistentes da doença e assim por diante. Essa informação se baseia nas atuais recomendações do Reino Unido (Fonte: British

National Formulary 2017).

bMalarone® é uma combinação de dose xa patenteada de atovoquona e cloridrato de proguanil.

cRiamet® é uma combinação de dose xa patenteada de arteméter e lumefantrina.

 

■ Fármacos usados para tratar a forma aguda

Os agentes esquizonticidas sanguíneos (ver Figura 55.1, local A) são usados

para tratar a forma aguda, mas também produzem cura “supressiva” ou

“clínica”. Eles agem nas formas eritrocíticas do plasmódio. Nas infecções

pelo P. falciparum ou P. malariae, que não apresentam estágio exoeritrocítico, esses fármacos efetuam a cura; com o P. vivax ou o P. ovale,

os fármacos suprimem o ataque real, mas as formas exoeritrocíticas podem

reemergir posteriormente para causar recidivas.

Este grupo de fármacos inclui:

 

• Artemisina e compostos relacionados são derivados da erva chinesa

qinghao, a qual, em geral, é utilizada em combinação com outros

fármacos

 

Quinolina-metanóis (p. ex., quinina e mefloquina) e várias 4-

aminoquinolinas (p. ex., cloroquina)

 

• Agentes que interferem tanto na síntese de folato (p. ex., dapsona)

quanto em sua ação (p. ex., pirimetamina e proguanil)

• Atovaquona, que afeta a função mitocondrial.

Figura 55.2 Estrutura de alguns fármacos antimaláricos importantes. A. Fármacos que atuam na via do ácido fólico do plasmódio. Os antagonistas do folato (pirimetamina, proguanil) inibem a di-hidrofolato redutase; a relação entre esses fármacos e a porção peptidínica é mostrada em laranja. As sulfonas (p. ex., dapsona) e as sulfonamidas (p. ex., sulfadoxina) competem com o ácido p-aminobenzoico pela di-hidropteroato sintetase

(relação mostrada no retângulo laranja; ver Capítulos 51 e 52). B. A artemisinina e um derivado arteméter. Observe a estrutura de ponte de endoperóxido (em laranja) que é crucial para sua ação. C. Algumas quinolonas antimaláricas. A porção quinolônica é mostrada em laranja. D. O arilamino álcool lumefantrina.

 

Tratamento antimalárico e ciclo de vida do parasito

 

Os fármacos usados para o tratamento da malária são dirigidos a vários locais de ação, visto que

nenhum agente isolado é capaz de atingir todo o ciclo de vida do parasito:

• Os fármacos usados para tratar a crise aguda da malária agem nos parasitos no sangue;

podem curar as infecções pelos parasitos (p. ex., Plasmodium falciparum) que não têm um

estágio exoeritrocítico

• Os fármacos usados para quimiopro laxia (pro láticos causais) agem nos merozoítos

emergindo das células hepáticas

• Os fármacos empregados na “cura radical” são ativos contra os parasitos no fígado

• Alguns fármacos agem nos gametócitos e evitam a transmissão pelo mosquito.

Figura 55.3 Diagrama esquemático mostrando os locais de ação dos alvos dos

fármacos antimaláricos nos plasmódios. Durante o estágio eritrocítico da infecção, o parasito vive dentro dos eritrócitos em um vacúolo parasitóforo e alimenta-se de hemoglobina (Hb), que é importada para o vacúolo digestivo, onde é metabolizada em aminoácidos (AA) para uso pelo parasito. O resíduo heme (Hm) remanescente é tóxico para o parasito, pelo que é metabolizado a hemozina (Hz). Alguns antimaláricos quinolonas (p. ex., cloroquina) previnem a destoxificação da heme, envenenando, assim, o parasito. Outros fármacos (p. ex., pirimetamina) previnem a síntese do ácido fólico, que é essencial para a síntese de nucleotídios, tendo como alvo a síntese de proteínas nascentes pelos ribossomos (p. ex., antibióticos como a clindamicina) ou inibem a função mitocondrial (p. ex., atovaquona). A artemisina e seus derivados entram no vacúolo digestivo, em que são “ativados” pela heme para formar compostos que reagem com as proteínas e os lipídios, e os danificam. (De Blasco et al., 2017.)

 

As combinações desses agentes são empregadas com frequência. Alguns

antibióticos, como doxiciclina (ver Capítulo 52), provaram-se úteis quando combinados com os agentes citados. Apresentam efeito antiparasitário por

si próprios, mas também controlam outras infecções concomitantes.

 

■ Fármacos que efetuam cura radical

Os agentes esquizonticidas teciduais efetuam cura “radical” ao erradicar os

parasitos P. vivax e P. ovale no fígado (ver Figura 55.1, local B). Apenas as

8-aminoquinolinas (p. ex., primaquina e tafenoquina) têm essa ação. Esses

fármacos também destroem os gametócitos e, assim, reduzem a

disseminação da infecção.

 

■ Fármacos usados para a quimioprofilaxia

Os fármacos usados para a quimioprofilaxia (também conhecidos como

fármacos profiláticos causais) bloqueiam a ligação entre o estágio

exoeritrocítico e o estágio eritrocítico, evitando, assim, o desenvolvimento

das crises de malária. A profilaxia causal verdadeira – a prevenção da

infecção pela morte dos esporozoítos na entrada no hospedeiro – não é

possível com os fármacos atualmente em uso, embora, no futuro, com as

vacinas, mostre-se possível. A prevenção do desenvolvimento das

manifestações clínicas pode ser efetuada pelos fármacos quimioprofiláticos

que destroem os parasitos quando emergem do fígado após o estágio pré-

eritrocítico (ver Figura 55.1, local C). Os fármacos usados com esse

propósito são principalmente derivados de artemisinina, cloroquina,

lumefantrina, mefloquina, proguanil, pirimetamina, dapsona e doxiciclina.

Eles são usados frequentemente em combinações.

▼ Os agentes quimioprofiláticos são administrados nos indivíduos que

pretendem viajar para uma área onde a malária é endêmica. A

administração deve começar 1 semana antes da entrada na área e deve

ser continuada por toda a estada e por pelo menos 1 mês depois.

Nenhum regime quimioprofilático é 100% efetivo, e podem ocorrer

efeitos adversos. Um problema adicional é a complexidade de alguns

regimes, que requerem fármacos diferentes tomados em horas

diferentes, e o fato de agentes diferentes poderem ser necessários para

viagens com destinações diferentes. Para breve resumo dos regimes de

quimioprofilaxia recomendados comumente na atualidade, ver Tabela

55.2.

 

■ Fármacos usados para evitar a transmissão

Alguns fármacos (p. ex., primaquina, proguanil e pirimetamina) também

podem destruir os gametócitos (ver Figura 55.1, local D), evitando a

transmissão pelo mosquito e, assim, diminuindo o reservatório humano da

doença – porém eles raramente são usados apenas para essa ação.

 

■ Resistência farmacológica

A resistência do parasito é um problema sério e atual para quase todos os

fármacos antimaláricos, com a possível exceção da lumefantrina. Em

muitos casos, cepas resistentes do parasito aparecem dentro de uma década,

ou até menos, após a introdução de um novo fármaco. A maior parte da

resistência deve-se a mutações pontuais que surgem de forma espontânea

em, por exemplo, proteínas-alvo como a di-hidrofolato redutase (que

confere resistência aos fármacos antifolato como o proguanil) ou na

subunidade B do citocromo mitocondrial (que confere resistência à

atovaquona). Mutações nos transportadores de parasitos que facilitam a

entrada, ou controlam a saída, de fármacos quinolonas dentro dos vacúolos

digestivos também podem conferir resistência e provocar mutações em

outras enzimas que também se pensam ser importantes (Blasco et al.,

2017).

Um desenvolvimento muito alarmante é o aumento da resistência

multifarmacológica em certas partes do mundo. Isso pode estar ligado a má

adesão, fármacos ruins ou variações locais nas respostas imunes do

hospedeiro à infecção.

 

Cloroquina

A 4-aminoquinolina cloroquina é um fármaco antigo, dos anos 1940, porém

ainda é um agente esquizonticida sanguíneo muito potente (ver Figura 55.1,

local A), efetivo contra as formas eritrocíticas de todas as quatro espécies

de plasmódios (se sensíveis ao fármaco), porém não possui efeito algum

nos esporozoítos, hipnozoítos ou gametócitos. Não apresenta carga elétrica

em pH neutro e, assim, difunde-se livremente para o lisossomo parasitário.

Em pH ácido do lisossomo, é convertida para a forma protonada,

impermeável à membrana, sendo “aprisionada” dentro do parasito. Sua

principal ação antimalárica deriva da inibição da heme-polimerase, a

enzima que polimeriza a heme livre tóxico em hemozoína. Isso envenena o

parasito e evita que utilize os aminoácidos da proteólise da hemoglobina. A

cloroquina também é usada como fármaco antirreumatoide modificador da

doença (ver Capítulo 27) e também apresenta algumas ações quinidina-

símiles no coração (ver Capítulo 22).

 

■ Resistência

Atualmente, o P. falciparum é resistente à cloroquina na maior parte do

mundo. A resistência parece resultar do efluxo acentuado do fármaco das

vesículas parasitárias, como resultado das mutações nos genes

transportadores do plasmódio (Baird, 2005). A resistência do P. vivax à

cloroquina também é um problema crescente.

 

■ Administração e aspectos farmacocinéticos Em geral, a cloroquina é administrada por via oral, mas a malária falcípara

grave pode ser tratada por injeções intramusculares ou subcutâneas

frequentes de pequenas doses, ou pela infusão intravenosa contínua lenta.

Após a administração da dose oral, é completamente absorvida e

extensamente distribuída nos tecidos, concentrando-se nos eritrócitos

parasitados. A liberação dos tecidos e dos eritrócitos infectados é lenta. O

fármaco é metabolizado no fígado e eliminado na urina, 70% como fármaco

inalterado e 30% como metabólitos. A eliminação é lenta, com a fase

principal possuindo meia-vida de 50 horas, e algum resíduo persiste por

semanas ou meses.

 

■ Efeitos adversos

A cloroquina tem poucos efeitos adversos quando administrada com a

finalidade de quimioprofilaxia. No entanto, esses efeitos, incluindo náuseas

e vômitos, tonturas e turvação da visão, cefaleia e sintomas de urticária,

podem ocorrer quando doses maiores são administradas para tratar as crises

agudas de malária. Algumas vezes, as doses maiores também resultaram em

retinopatias e perda da audição. As injeções em bolus intravenoso de

cloroquina podem causar hipotensão e, se doses elevadas forem usadas,

arritmias fatais. A cloroquina é considerada segura para uso por gestantes.

A amodiaquina tem ação muito semelhante à da cloroquina. Foi

retirada do mercado alguns anos atrás, devido ao risco de agranulocitose,

porém agora está reintroduzida em diversas áreas do mundo em que a

resistência à cloroquina é endêmica.

 

Quinina

A quinina é um derivado da casca da cinchona. Tem sido usada no

tratamento das “febres” desde o século XVI, quando a casca, que vinha do Peru, e o conhecimento de sua ação, foram levados para a Europa por

missionários jesuítas. Trata-se de um fármaco esquizonticida sanguíneo

efetivo contra as formas eritrocíticas de todas as quatro espécies de

Plasmodium (ver Figura 55.1, local A), mas não tem efeito nas formas

exoeritrocíticas ou nos gametócitos do P. falciparum. Seu mecanismo de

ação é idêntico ao da cloroquina, porém a quinina não está tão

extensamente concentrada no plasmódio quanto a cloroquina, então outros

mecanismos também podem estar envolvidos. Com a emergência e a

disseminação da resistência à cloroquina, agora a quinina é o agente

quimioterápico principal para o P. falciparum em certas zonas do mundo.

Outras ações farmacológicas no tecido do hospedeiro incluem ação

depressora sobre o coração, efeito ocitócico leve no útero gravídico,

discreta ação bloqueadora na junção neuromuscular e fraco efeito

antipirético.

 

■ Resistência

Tem-se desenvolvido algum grau de resistência à quinina, conferido pela

expressão aumentada dos transportadores para efluxo do fármaco nos

plasmódios.

 

■ Aspectos farmacocinéticos

A quinina é bem absorvida e em geral administrada por via oral pelo

período de 7 dias, porém também pode ser administrada por infusão

intravenosa lenta nas infecções graves pelo P. falciparum e nos pacientes

que estejam vomitando. Uma dose inicial maior pode ser necessária, porém

a administração de bolus intravenoso está contraindicada, em virtude do

risco de arritmias cardíacas. A meia-vida do fármaco é de 10 horas; ele é metabolizado no fígado e os metabólitos são eliminados na urina cerca de

24 horas depois.

 

■ Efeitos adversos

A quinina tem gosto amargo, e a adesão ao tratamento por via oral é

frequentemente pequena.3 É irritante para a mucosa gástrica e pode causar

náuseas e vômitos. Se a concentração plasmática exceder 30 a 60 μmol/ℓ, é

provável que ocorra “cinchonismo” – caracterizado por náuseas, tonturas,

zumbido, cefaleia e turvação da visão. Os níveis plasmáticos excessivos de

quinina podem resultar em hipotensão, arritmias cardíacas e alterações

graves no sistema nervoso central (SNC), tais como delírio e coma.

Outras reações adversas infrequentes que foram relatadas são as

discrasias sanguíneas (especialmente trombocitopenia) e reações de

hipersensibilidade. A quinina pode estimular a liberação de insulina. Os

pacientes com parasitemia marcante causada por falciparum podem

apresentar glicemia baixa por esse motivo e também pelo consumo de

glicose pelo parasito. Isso torna difícil o diagnóstico diferencial entre coma

causado por malária cerebral e coma hipoglicêmico. Um resultado raro do

tratamento da malária com quinina, ou do uso errático e inapropriado de

quinina, é a febre da água negra, uma situação grave e frequentemente fatal

em que a anemia hemolítica aguda está associada à insuficiência renal.

 

Mefloquina

A mefloquina (ver Figura 55.2) é um composto esquizonticida sanguíneo

ativo contra o P. falciparum e o P. vivax (ver Figura 55.1, local A), mas não

tem efeito nas formas hepáticas dos parasitos; assim, o tratamento das

infecções pelo P. vivax deve ser seguido por um período de uso de primaquina para erradicar os hipnozoítos. A mefloquina age da mesma

maneira que a quinina e, com frequência, é combinada com a pirimetamina.

 

■ Resistência

O P. falciparum é resistente à mefloquina em algumas áreas –

particularmente no Sudeste Asiático –, acreditando-se que a resistência seja

causada, como ocorre com a quinina, pelo aumento da expressão no

parasito dos transportadores para efluxo do fármaco.

 

■ Aspectos farmacocinéticos e efeitos adversos

A mefloquina é administrada por via oral, sendo rapidamente absorvida.

Tem início de ação lento e meia-vida plasmática muito longa (até 30 dias), o

que pode ser o resultado da ciclagem êntero-hepática ou do armazenamento

tecidual.

Quando a mefloquina é usada no tratamento da crise aguda, cerca de

50% dos indivíduos queixam-se de alterações gastrintestinais (GI). Pode

ocorrer toxicidade temporária sobre o SNC – desequilíbrio, confusão,

disforia e insônia – e há alguns relatos de condução atrioventricular

aberrante e de doenças de pele sérias, porém infrequentes. Raramente a

mefloquina pode provocar reações neuropsiquiátricas graves. A mefloquina

está contraindicada em gestantes ou em mulheres que desejem engravidar

em até 3 meses depois da interrupção do uso do fármaco, por causa de sua

longa meia-vida e da incerteza de seu potencial teratogênico. Quando usada

para quimioprofilaxia, as ações adversas costumam ser mais brandas, porém

o fármaco não deve ser usado dessa maneira, a não ser que haja elevado

risco de malária resistente à cloroquina.

 

Lumefantrina Este fármaco arilamino álcool está relacionado com um composto mais

antigo, a halofantrina, que raramente é utilizada atualmente. A

lumefantrina nunca é administrada de forma isolada, mas sempre em

combinação com o arteméter. Seu mecanismo de ação provavelmente

consiste em prevenir a destoxificação pelo parasito da heme. A

famacocinética da combinação é complexa, e o leitor deve consultar Ezzet

et al. (1998) para mais detalhes. Os efeitos adversos da combinação podem

incluir sintomas GI e também sobre o SNC.

 

Fármacos que alteram o metabolismo do folato

As sulfonamidas e as sulfonas, usadas como fármacos antibacterianos (ver

Capítulo 52), inibem a síntese do folato pela competição com o ácido p-

aminobenzoico. A pirimetamina e o proguanil inibem a di-hidrofolato

redutase, impedindo a utilização do folato na síntese de DNA. Juntas,

causam bloqueio da via do folato em pontos diferentes, apresentando, dessa

maneira, ação sinérgica.

A principal sulfonamida empregada no tratamento da malária é a

sulfadoxina, e a única sulfona usada é a dapsona. Os detalhes desses

fármacos estão apresentados no Capítulo 52. As sulfonamidas e as sulfonas

são ativas contra as formas eritrocíticas do P. falciparum, porém são menos

ativas contra as formas do P. vivax; elas não apresentam atividade contra as

formas esporozoíticas ou hipnozoíticas dos plasmódios. A combinação

pirimetamina-sulfadoxina foi amplamente usada no tratamento da malária

resistente à cloroquina, porém, infelizmente, desenvolveu-se resistência

contra ela em muitas áreas.

A pirimetamina é similar em estrutura à trimetoprima (ver Capítulo

52). A estrutura do proguanil é diferente, porém seu metabólito (ativo) pode

assumir configuração similar. Ambos os fármacos têm maior afinidade pela enzima plasmódica do que pela humana. Eles apresentam ação lenta contra

as formas eritrocíticas do parasito (ver Figura 55.1, local A), e acredita-se

que o proguanil tenha efeito adicional no estágio hepático inicial (ver 1a a

3a na Figura 55.1), porém não nos hipnozoítos do P. vivax (ver Figura 55.1,

local B). A pirimetamina é usada apenas em combinação com a dapsona ou

com uma sulfonamida.

 

■ Resistência

Mutações pontuais nas enzimas da via de síntese de folato conferem

resistência a estes fármacos.

 

■ Aspectos farmacocinéticos

Tanto a pirimetamina quanto o proguanil são administrados por via oral e

são bem absorvidos, embora lentamente. A pirimetamina tem meia-vida

plasmática de 4 dias, e as concentrações plasmáticas “supressivas” efetivas

podem atuar por até 14 dias; ela é administrada 1 vez/semana. A meia-vida

do proguanil é de 16 horas. Trata-se de um profármaco metabolizado no

fígado para sua forma ativa, a cicloguanila, que é eliminada principalmente

na urina. Deve ser administrado diariamente.

 

■ Efeitos adversos

Esses fármacos apresentam poucos efeitos adversos quando usados

cuidadosamente nas doses terapêuticas. Doses maiores da combinação

pirimetamina-dapsona podem causar reações sérias, como anemia

hemolítica, agranulocitose e alveolite esinofílica. A combinação

pirimetamina-dapsona pode causar reações cutâneas sérias, discrasias

sanguíneas e alveolite alérgica, não sendo mais recomendada para

quimioprofilaxia. Em doses elevadas, a pirimetamina pode inibir a di-

hidrofolato redutase dos mamíferos e causar anemia megaloblástica (ver

Capítulo 26); suplementos de ácido fólico devem ser administrados se esse

fármaco for usado durante a gravidez. A resistência aos fármacos

antifolatos surge de mutações puntiformes isoladas nos genes que codificam

a di-hidrofolato redutase parasitária.

 

Primaquina

A primaquina é uma 8-aminoquinolina (em geral, disponível apenas entre

os fármacos clinicamente antimaláricos) que se mostra ativa sobre os

hipnozoítos hepáticos (ver Figura 55.2). A etaquina e a tafenoquina são os

análogos mais ativos e mais lentamente metabolizados da primaquina.

Podem efetuar a cura completa daquelas formas de malária em que os

parasitos têm um estágio dormente no fígado – P. vivax e P. ovale. A

primaquina não afeta os esporozoítos e exerce pouca ou nenhuma ação no

estágio eritrocítico do parasito. No entanto, tem ação gameticida e é o

fármaco antimalárico mais efetivo para evitar a transmissão das quatro

espécies de plasmódios. Com frequência, é quase sempre usada em

combinação com outro fármaco, em geral a cloroquina. A farmacologia da

primaquina e dos fármacos similares foi revisada por Shanks et al. (2001).

 

■ Resistência

A resistência à primaquina é (felizmente) escassa, embora tenha sido

relatada evidência de diminuição da sensibilidade de algumas cepas de P.

vivax.

 

■ Aspectos farmacocinéticos

A primaquina é administrada por via oral e é bem absorvida. Seu

metabolismo é rápido, e muito pouco do fármaco está presente no corpo

depois de 10 a 12 horas. A meia-vida é de 3 a 6 horas. A tafenoquina é degradada mais lentamente e, assim, apresenta a vantagem de poder ser

administrada em dose semanal.

 

■ Efeitos adversos

Quando usada na dosagem terapêutica normal, a primaquina provoca

poucos efeitos adversos na maioria dos pacientes. Podem ocorrer sintomas

GI relacionados à dosagem, e doses maiores podem causar

metemoglobinemia com cianose.

Esse fármaco antimalárico pode, entretanto, causar hemólise em

indivíduos com condição metabólica genética ligada ao cromossomo X nos

eritrócitos, a deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase (ver Capítulo

12). Quando essa deficiência está presente, os eritrócitos não são capazes de

regenerar a NADPH, sendo sua concentração reduzida pelos derivados

metabólicos oxidantes da primaquina. Como consequência, as funções

metabólicas dos eritrócitos são comprometidas e ocorre hemólise. A

deficiência da enzima ocorre em até 15% dos homens negros e também é

bastante comum em alguns outros grupos étnicos. A atividade da glicose 6-

fosfato desidrogenase deve ser avaliada antes da administração da

primaquina.

 

Artemisinina e compostos relacionados

A importância desse grupo é que, muitas vezes, são os únicos fármacos

capazes de tratar, de modo eficaz, P. falciparum resistentes. Estas lactonas

sesquiterpênicas são derivadas do absinto doce, qinghao, um medicamento

chinês tradicional para febres. O nome científico, conferido à erva por

Linnaeus, é Artemisia.4 A artemisinina, um extrato químico pouco solúvel

da Artemisia, é um esquizonticida sanguíneo de rápida atuação, mostrando-

se efetivo no tratamento da crise aguda de malária (incluindo a malária resistente à cloroquina e a malária cerebral). Em ensaios randomizados, as

artemisininas curaram ataques de malária, incluindo a malária cerebral,

mais rapidamente e com menos efeitos indesejados do que outros agentes

antimaláricos. A artemisinina e seus derivados são eficazes contra o P.

falciparum multirresistente na África Subsaariana e, combinada com a

mefloquina, contra o P. falciparum multirresistente no Sudeste Asiático.

 

■ Aspectos farmacocinéticos

Os derivados de artemisinina, que incluem o artesunato (um derivado

solúvel em água, disponível em alguns países) e o arteméter, têm maior

atividade e melhor absorção. Esses compostos são concentrados nos

eritrócitos infectados e, entrando nos vacúolos digestivos, sua “ponte de

endoperóxido” atípica é ativada pelo ferro da heme, originando compostos

de oxigênio altamente reativo. Estes causam lesão irreversível às proteínas,

membranas lipídicas e outros alvos parasitários. Tais fármacos não têm

efeitos nos hipnozoítos hepáticos. A artemisinina pode ser administrada por

via oral, intramuscular ou por supositório; o arteméter, por via oral ou

intramuscular; e o artesunato, por via intramuscular ou intravenosa. São

rapidamente absorvidos e amplamente distribuídos, e são convertidos no

fígado para o metabólito ativo di-hidroartemisinina. A meia-vida da

artemisinina é de aproximadamente 4 horas; do artesunato, de 45 minutos; e

do arteméter, de 4 a 11 horas.

Há poucos efeitos adversos. Houve relatos de bloqueio cardíaco

transitório, queda na contagem neutrofílica sanguínea e breves episódios de

febre. Nos estudos com animais, a artemisinina provoca lesão não usual em

alguns núcleos do tronco encefálico, particularmente naqueles envolvidos

na função auditiva; entretanto, não há incidência relatada de

neurotoxicidade nos seres humanos.

Em estudos realizados com roedores, a artemisinina potencializou os

efeitos de mefloquina, primaquina e tetraciclina; foi sinérgica com a

cloroquina; e antagonizou as sulfonamidas e os antagonistas dos folatos.

Por essa razão, os derivados da artemisinina são frequentemente usados em

combinação com outros fármacos antimaláricos como parte de regimes

ACT; por exemplo, com frequência, o arteméter é administrado em

combinação com lumefantrina.

 

■ Resistência

Inicialmente, a resistência não era um grande problema, mas, de modo

alarmante, registros de que o parasito em algumas áreas do mundo (p. ex.,

Sudeste Asiático) estava se tornando menos sensível a esses fármacos –

isolados ou em combinações ACT – começaram a aparecer há cerca de uma

década (Blasco et al., 2017). A situação é monitorada de maneira muito

cuidadosa.

 

Atovaquona

A atovaquona é um fármaco hidroxinaftoquinonônico usado

profilaticamente para evitar a malária e tratar os casos resistentes a outros

fármacos. Atua primariamente inibindo a cadeia de transporte mitocondrial

de elétrons do parasito, possivelmente imitando o substrato natural

ubiquinona. Em geral, a atovaquona é usada em combinação com o fármaco

antifolato proguanil, pois atuam juntos na obtenção de um efeito

antimalárico sinérgico. O mecanismo subjacente a esse efeito não é

conhecido, porém a sinergia é específica para esses dois fármacos, porque

outros fármacos antifolato ou inibidores do transporte de elétrons não

provocam esse efeito. Quando combinada com o proguanil, a atovaquona é

francamente efetiva e bem tolerada. Poucos efeitos adversos de tal combinação de tratamento foram relatados, porém podem ocorrer dor