Rang e Dale: Farmacologia
Classificação de receptores
ao aparecimento de efeitos colaterais indesejados por ações “fora do alvo”,2
dos quais nenhum fármaco está livre.
Desde os anos 1970, a pesquisa farmacológica tem tido sucesso na
identificação dos alvos proteicos de diferentes tipos de fármacos.
Atualmente, sabe-se que fármacos como os analgésicos opioides (ver
Capítulo 43), os canabinoides (ver Capítulo 20) e os tranquilizantes
benzodiazepínicos (ver Capítulo 45), cujos efeitos foram descritos em
minúcias durante muitos anos, têm alvos receptores bem-definidos, muitos
dos quais foram completamente caracterizados por técnicas de clonagem de
genes e cristalografia de proteínas (ver Capítulo 3).
CLASSIFICAÇÃO DE RECEPTORES
▼ Quando a ação de um fármaco pode ser associada a um receptor
específico, tem-se um meio valioso para as etapas de classificação e
aperfeiçoamento do processo de planejamento de fármacos. Por
exemplo, a análise farmacológica das ações da histamina (ver Capítulo
18) mostrou que alguns dos efeitos dessa substância (os efeitos H 1,
como a contração da musculatura lisa) eram fortemente antagonizados
pelos antagonistas competitivos da histamina então conhecidos. Em
1970, Black et al. sugeriram que as outras ações apresentadas pela
histamina, que incluíam efeito estimulante sobre a secreção gástrica,
poderiam representar a existência de uma segunda classe de receptores
para a histamina (H2). Ao testar uma série de análogos da histamina,
constataram que algumas dessas substâncias agiam de modo seletivo ao
produzirem efeitos H2, acompanhados de pouca atividade H1. Ao
analisar quais partes da molécula da histamina conferiam esse tipo de
especificidade, esses pesquisadores foram capazes de desenvolver
antagonistas seletivos, que se provaram eficientes no bloqueio da
secreção ácida do estômago, um evento de grande importância
terapêutica (ver Capítulo 31).3 Posteriormente, foram descobertos dois
outros tipos de receptores para a histamina (H3 e H4).
A classificação dos receptores com base nas respostas farmacológicas
continua a ser uma perspectiva valiosa e amplamente utilizada.
Posteriormente, tratamentos experimentais mais recentes produziram
novos critérios para a classificação dos receptores. A medição direta da
ligação do ligante ao receptor (ver adiante) permitiu a determinação de
muitos subtipos novos de receptores, que não poderiam ser facilmente
distinguidos por meio do estudo de efeitos farmacológicos. O
sequenciamento molecular da estrutura dos aminoácidos (ver Capítulo
3) forneceu uma base completamente nova para a classificação em um
nível muito mais rico de detalhes do que aquele que pode ser obtido por
meio da análise farmacológica. Por fim, a análise das vias bioquímicas
associadas à ativação dos receptores (ver Capítulo 3) fornece ainda
outra base para classificação.
Como resultado dessa explosão de dados, ocorreu que, em pouco tempo,
a classificação dos receptores tornou-se muito mais detalhada, e houve
uma proliferação de subtipos de receptores para todos os tipos
principais de ligantes. O mais preocupante, no entanto, foi o surgimento
de classificações moleculares e bioquímicas alternativas incompatíveis
com as classes de receptores farmacologicamente definidas já aceitas. A
International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR)
reuniu vários grupos de especialistas com o objetivo de elaborar
classificações concordantes para os principais tipos de receptores, as
quais levassem em consideração as informações farmacológicas,
moleculares e bioquímicas disponíveis. Esses especialistas têm uma