Rang e Dale: Farmacologia
Fármacos que atuam na cascata da coagulação
São os fármacos utilizados para modificar a cascata, seja quando existe
defeito na coagulação ou quando há coagulação indesejada.
DEFEITOS DA COAGULAÇÃO
As deficiências geneticamente determinadas de fatores de coagulação não
são comuns. Temos como exemplo a hemofilia clássica, causada pela
ausência do fator VIII, e uma forma ainda mais rara de hemofilia (hemofilia
B ou doença de Christmas) causada pela ausência do fator IX (também
chamado fator de Christmas). A reposição intravenosa de fatores é feita por
especialistas para prevenir ou limitar a hemorragia nesses pacientes. Alguns
pacientes desenvolvem inibidores de fatores, e o seu controle é
particularmente exigente (p. ex., pela indução de tolerância imune, Capítulo
7). Os derivados de plasma concentrados estão dando lugar às proteínas
recombinantes puras (p. ex., dos fatores VIII e IX; o fator II recombinante
está em desenvolvimento) – essa é uma área que está evoluindo
rapidamente. Também está disponível uma forma humana de fator VIIa
recombinante para hemorragias em pacientes com doenças hemorrágicas
graves, mas pode causar coagulação intravascular.
Os defeitos adquiridos da coagulação são mais comuns do que os
hereditários. As causas compreendem doença hepática, deficiência de
vitamina K (universal em recém-nascidos) e excesso de terapia
anticoagulante oral, cada qual podendo necessitar de tratamento com
vitamina K.
Vitamina K
A vitamina K (de Koagulation, em alemão) é uma vitamina lipossolúvel
(Figura 25.3) que ocorre naturalmente em vegetais (vitamina K1) e como uma série de menaquinonas bacterianas (vitamina K2) formadas no intestino (ver revisão em Shearer e Newman, 2008). É essencial para a formação dos
fatores de coagulação II, VII, IX e X. Estes são glicoproteínas com diversos
resíduos de ácido γ-carboxiglutâmico (Gla). A interação dos fatores Xa e
protrombina (fator II) com o Ca2+ e os fosfolipídios é mostrada na Figura
25.4. A γ-carboxilação ocorre após a síntese da cadeia de aminoácido, e a
enzima carboxilase requer menos vitamina K como cofator (Figura 25.5). A
ligação não ocorre na ausência de γ-carboxilação. Considerações
semelhantes aplicam-se à ativação proteolítica do fator X pelo IXa e pelo
VIIa (ver Figura 25.2).
Figura 25.3 Vitamina K e varfarina. A varfarina, um antagonista da vitamina K, é um anticoagulante oral. Ela compete com a vitamina K (observe a semelhança das suas estruturas) pela enzima redutase (VKORC1) que ativa a vitamina K e é o alvo de sua ação
(ver Figura 25.5).
Figura 25.4 Ativação da protrombina (fator II) pelo fator Xa. O complexo do fator Va com uma superfície de fosfolipídios carregados negativamente (fornecida pelas plaquetas agregadas) forma um ponto de ligação para o fator Xa e a protrombina (II), que têm cadeias peptídicas (mostradas esquematicamente) semelhantes entre si. As plaquetas servem, assim, como um foco de localização para o processo. Os íons cálcio são essenciais para a ligação. O fator Xa ativa a protrombina, liberando a trombina (mostrada em cinza). (Modificada de Jackson, C.M., 1978. Br. J. Haematol. 39, 1.)
Existem algumas outras proteínas Gla dependentes de vitamina K,
inclusive as proteínas C e S e a osteocalcina no osso.