Rang e Dale: Farmacologia
Etapas básicas da transmissão neuroquímica | Locais de ação dos fármacos
Figura 13.7 Cotransmissão e neuromodulação – alguns exemplos. A. Inibição pré-sináptica. B. Inibição pré-sináptica heterotrópica. C. Sinergismo pós-sináptico. ACh, acetilcolina; ATP, adenosina trifosfato; GnRH, hormônio liberador de gonadotrofinas (hormônio liberador do hormônio luteinizante); NPY, neuropeptídio Y; SP, substância P; VIP, peptídio intestinal vasoativo.
ETAPAS BÁSICAS DA TRANSMISSÃO NEUROQUÍMICA | LOCAIS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS
A Figura 13.8 traz um resumo dos principais processos que ocorrem em
uma sinapse com transmissão química clássica, e fornece uma base útil para
a compreensão das ações de muitas classes diferentes de fármacos,
discutidas em outros capítulos, que atuam facilitando ou bloqueando a
transmissão neuroquímica.
Figura 13.8 Principais processos envolvidos na síntese, no armazenamento e na
liberação de transmissores aminados e aminoácidos. 1, Captação de precursores; 2, síntese do transmissor; 3, captação/transporte do transmissor para vesículas; 4, degradação do transmissor excedente; 5, despolarização por potencial de ação propagado; 6 2+ , influxo de Ca em resposta à despolarização; 7, liberação do transmissor por exocitose; 8, difusão até a membrana pós-sináptica; 9, interação com receptores pós-sinápticos; 10, inativação do transmissor; 11, captura do transmissor ou dos produtos de degradação por terminações nervosas; 12, captação e liberação do transmissor por células não neuronais; e 13, interação com receptores pré-sinápticos. Os transportadores (11 e 12) são capazes de liberar o transmissor sob certas condições, operando na direção contrária. Esses processos estão bem caracterizados para muitos transmissores (p. ex., acetilcolina,
monoaminas, aminoácidos, ATP). Os mediadores peptídicos (ver Capítulo 18) são diferentes, pois podem ser sintetizados e armazenados no corpo celular, e não nas terminações.
Todas as etapas mostradas na Figura 13.8 (com exceção da difusão dos
transmissores, etapa 8) podem ser influenciadas por fármacos. Por exemplo,
as enzimas envolvidas na síntese ou na inativação de um transmissor podem
ser inibidas, assim como os sistemas de transporte responsáveis pela
captação neuronal e vesicular do transmissor ou de seu precursor. As ações
da maioria dos fármacos que agem sobre os sistemas nervosos periférico
(ver Capítulos 14 e 15) e central encaixam-se nesse esquema geral.
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
Referências gerais
Bacq, Z.M., 1975. Chemical Transmission of Nerve Impulses: A Historical Sketch. Pergamon Press,
Oxford. (Relato dinâmico da história da descoberta da transmissão química)
Burnstock, G., 2009. Autonomic neurotransmission: 60 years since Sir Henry Dale. Ann. Rev.
Pharmacol. 49, 1–30. (Conjunto elegante e bem ilustrado de muitos dos tópicos discutidos neste
capítulo. Reco-mendado)
Furness, J.B., Callaghan, B.P., Rivera, L.R., Cho, H.J., 2014. The enteric nervous system and
gastrointestinal innervation: integrated local and central control. Adv. Exp. Med. Biol. 817, 39–
71. (Excelente revisão da anatomia e fisiologia do sistema nervoso entérico)
Iversen, L.L., Iversen, S.D., Bloom, F.E., Roth, R.H., 2009. Introduction to
Neuropsychopharmacology. Oxford University Press, New York. (Excelente relato geral sobre
muitos aspectos da neurofarmacologia)
Luis, E.M.Q., Noel, F., 2009. Mechanisms of adaptive supersensitivity in vas deferens. Auton.
Neurosci. 146, 38–46. (Resume os mecanismos que contribuem para a supersensibilidade por
desnervação em um órgão típico fornecido pelo sistema nervoso simpático)
Robertson, D.W., Biaggioni, I., Burnstock, G., Low, P.A., Paton, J.F.R. (Eds.), 2012. Primer on the
Autonomic Nervous System, third ed. Academic Press, London. (Um livro excelente e de fácil
compreensão em todos os aspectos, incluindo farmacológicos, do sistema nervoso autônomo.
Apesar do título, não é um texto “elementar”)
Valenstein, E.S., 2005. The War of the Soups and the Sparks. Columbia University Press, New York.
(Relato instrutivo e de fácil leitura sobre as origens da teoria da transmissão química)
Modulação pré-sináptica
Boehm, S., Kubista, H., 2002. Fine tuning of sympathetic transmitter release via ionotropic and
metabotropic receptors. Pharm. Rev. 54, 43–99. (Uma revisão abrangente da modulação pré-
sináptica, com foco nos neurônios simpáticos, embora os mecanismos sejam amplamente
distribuídos)
Dorostkar, M.M., Boehm, S., 2008. Presynaptic ionotropic receptors. Handb. Exp. Pharmacol. 184,
479–527. (Revisão de como os receptores pré-sinápticos ionotrópicos alteram a liberação de
transmissores)
Kubista, H., Boehm, S., 2006. Molecular mechanisms underlying the modulation of exocytotic
noradrenaline release via presynaptic receptors. Pharm. Ther. 112, 213–242. (Descreve a grande
variedade de mecanismos por meio dos quais os receptores pré-sinápticos afetam a liberação de
transmissores)
Starke, K., Gothert, M., Kilbinger, H., 1989. Modulation of neurotransmitter release by presynaptic
autoreceptors. Physiol. Rev. 69, 864–989. (Artigo de revisão abrangente)
Cotransmissão
Lundberg, J.M., 1996. Pharmacology of co-transmission in the autonomic nervous system:
integrative aspects on amines, neuropeptides, adenosine triphosphate, amino acids and nitric
oxide. Pharmacol. Rev. 48, 114–192. (Artigo de revisão informativo e detalhado)
Transportadores
Gether, U., Andersen, P.H., Larsson, O.M., et al., 2006. Neurotransmitter transporters: molecular
function of important drug targets. Trends Pharmacol. Sci. 27, 375–383. (Artigo de revisão curto
e útil)
Manepalli, S., Surratt, C.K., Madura, J.D., Nolan, T.L., 2012. Monoamine transporter structure,
function, dynamics, and drug discovery: a computational perspective. AAPS J. 14, 820–831.
(Revisão complexa concentrando-se na modelagem molecular do substrato e nas interações
farmacológicas com os transportadores monoamina)
Reynolds, G.P., McGowan, O.O., Dalton, C.F., 2014. Pharmacogenomics in psychiatry: the relevance
of receptor and transporter polymorphisms. Br. J. Clin. Pharmacol. 77, 654–672. (Revisão do
papel dos polimorfismos nos transportadores membranares na alteração das respostas aos
fármacos)
Torres, G.E., Gainetdinov, R.R., Caron, M.G., 2003. Plasma membrane monoamine transporters:
structure, regulation and function. Nat. Rev. Neurosci. 4, 13–25. (Descreve os aspectos
moleculares, fisiológicos e farmacológicos dos transportadores)
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