Rang e Dale: Farmacologia
Doença de Parkinson
Exemplos de fármacos que provaram não ser tão efetivos em travar ou
reverter a progressão da DA quanto se esperava são:
• Verubecestate, um inibidor da βγ-secretase 1 (BACE1)
• Solanezumabe, um anticorpo monoclonal contra o peptídio Aβ.
Há ainda alguma esperança de que estes ou agentes que atuam de modo
similar (p. ex., aducanumabe) possam provar ser efetivos se
administrados em uma fase precoce do desenvolvimento da doença.
O fato de as estratégias terapêuticas dirigidas para a redução de Aβ
falharem em reverter a progressão da DA sugere que a doença é o
resultado de uma fisiopatologia mais complexa, e direcioná-las apenas
para a Aβ pode não ser suficiente para tratar a DA.
Os detalhes de mais de 100 fármacos em várias fases de ensaios
clínicos, seja para alívio sintomático ou modificador da atividade da
doença na DA, são fornecidos em Cummings et al. (2017). Ocorrem
déficits cognitivos em outros distúrbios do SNC tais como DP,
esquizofrenia e depressão. O desenvolvimento de fármacos para
melhora da cognição que podem ser transversalmente úteis a estes
distúrbios é descrito no Capítulo 49.
DOENÇA DE PARKINSON
CARACTERÍSTICAS DA DOENÇA DE PARKINSON
A DP é uma alteração progressiva dos movimentos que ocorre
principalmente no idoso. Foi primeiro descrita por James Parkinson em
1817. Przedborski (2017) descreve em detalhe como a compreensão do
distúrbio e o seu tratamento evoluíram nos 200 anos subsequentes.
Os principais sintomas são:
Supressão dos movimentos voluntários (bradicinesia), decorrente, em •
parte, da rigidez muscular e, em parte, da inércia inerente do sistema
motor, o que significa que a atividade motora é difícil de parar, bem
como de começar
• Tremor em repouso, começando geralmente nas mãos (tremor do tipo
“contar dinheiro”), que tende a diminuir durante a atividade voluntária
• Rigidez muscular, detectável como o aumento na resistência passiva ao
movimento do membro
• Grau variável de comprometimento cognitivo.
Os pacientes parkinsonianos caminham com a característica marcha
arrastada. Eles acham difícil começar e, uma vez em progresso, não
conseguem parar ou mudar de direção com rapidez. A DP está comumente
associada a demência, depressão, alucinações e disfunção autônoma, porque
o processo degenerativo não está confinado apenas aos núcleos da base,
mas afeta também outras partes do cérebro. Os sintomas não motores
podem surgir antes dos sintomas motores e são frequentemente
predominantes nas fases tardias da doença.
A DP ocorre com frequência sem causa subjacente óbvia, mas pode ser
o resultado de isquemia cerebral, encefalite viral, lesão na cabeça ou outros
tipos de lesão patológica. Os sintomas podem também ser induzidos por
fármacos, sendo os principais medicamentos envolvidos aqueles que
bloqueiam receptores dopaminérgicos (p. ex., fármacos antieméticos e
antipsicóticos, como a clorpromazina; ver Capítulos 31 e 47). Há raros
casos de DP familiar e várias mutações gênicas foram identificadas,
incluindo aquelas que codificam a sinucleína e a parquina (p. 524). As
mutações do gene LRRK2 (quinase de repetição rica em leucina) também
foram associadas à DP. O estudo dessas mutações gênicas deu algumas
pistas sobre o mecanismo subjacente ao processo neurodegenerativo.
■ Alterações neuroquímicas
A DP afeta os núcleos da base, e sua origem neuroquímica foi descoberta
em 1960 por Hornykiewicz, que mostrou que o conteúdo de dopamina da
substância negra e do corpo estriado (ver Capítulo 40) nos cérebros post
mortem dos pacientes com DP era extremamente baixo (em geral, menos
que 10% do normal), associado à perda de neurônios dopaminérgicos na
substância negra e à degeneração dos terminais nervosos no estriado.7 Os
neurônios que contêm outras monoaminas, tais como a norepinefrina e a 5-
hidroxitriptamina, também são afetados. Perda gradual de dopamina ocorre
ao longo de vários anos, e os sintomas da DP aparecem apenas quando o
conteúdo de dopamina do estriado caiu para 20 a 40% do normal. As lesões
do trato nigroestriado ou a depleção induzida quimicamente da dopamina
nos animais de experimentação também produzem os sintomas de DP. O
sintoma mais claramente relacionado com a deficiência de dopamina é a
bradicinesia, que ocorre imediata e invariavelmente nos animais
lesionados. A rigidez e o tremor envolvem alterações neuroquímicas mais
complexas de outros transmissores (particularmente acetilcolina,
norepinefrina, 5-hidroxitriptamina e GABA), bem como da dopamina. Nas
lesões experimentais, duas consequências secundárias seguem-se à lesão do
trato nigroestriado, especificamente a hiperatividade dos neurônios
dopaminérgicos remanescentes, que mostra aumento na velocidade de
renovação do transmissor e aumento no número de receptores de dopamina,
o que produz um estado de hipersensibilidade pela desnervação (ver
Capítulo 13). Os neurônios no estriado expressam principalmente
receptores D1 (excitatórios) e D2 (inibitórios) (ver Capítulo 40), porém
poucos receptores D3 e D4. Um diagrama simplificado do circuito neuronal envolvido e das vias primariamente comprometidas na DP e na DH é
mostrado na Figura 41.4.
Os interneurônios colinérgicos do corpo estriado (não mostrados na
Figura 41.4) estão também envolvidos na DP e na DH. A liberação de
acetilcolina do estriado é fortemente inibida pela dopamina, e sugere-se que
a hiperatividade desses neurônios colinérgicos contribua para os sintomas
da DP. O oposto ocorre na DH, e ambas as estratégias terapêuticas
apontadas para redefinir o equilíbrio entre os neurônios dopaminérgicos e
colinérgicos são, até certo ponto, benéficas.