Rang e Dale: Farmacologia
Ensaios clínicos
Os estudos envolvendo indivíduos humanos variam desde investigações
experimentais de farmacodinâmica ou farmacocinética até ensaios clínicos
formais. Métodos não invasivos para obtenção de dados, como a
ressonância magnética funcional (RMF) para avaliar o fluxo sanguíneo no
cérebro (um substituto de atividade neuronal) e a ultrassonografia para a
avaliação do desempenho cardíaco, aumentaram em muito a fronteira do
que é possível. Os princípios científicos que regem os trabalhos
experimentais em humanos com o objetivo de, por exemplo, confirmar
quais mecanismos que funcionam em outras espécies podem também ser
aplicados em humanos, ou de tirar vantagem da capacidade de resposta
muito maior de uma pessoa em comparação com a de um rato, são os
mesmos para os animais, porém os problemas éticos e de segurança são
maiores. Os comitês de ética associados a todos os centros de pesquisa
médica controlam rigidamente o tipo de experimento que pode ser
realizado, levando em consideração não somente os problemas éticos e de
segurança, mas também a importância científica do estudo proposto. Na
outra ponta do espectro da experimentação em humanos, estão os ensaios
clínicos formais, com frequência envolvendo centenas de pacientes, visando
responder a questões específicas em relação à eficácia e à segurança de
novos fármacos.
ENSAIOS CLÍNICOS
Os ensaios clínicos são uma forma de ensaio biológico importante e
altamente especializado, com o objetivo específico de avaliar a eficácia
terapêutica e detectar os efeitos adversos. A necessidade da utilização de
pacientes que estejam em tratamento com propósitos experimentais levanta
considerações éticas sérias e impõe muitas restrições. Neste texto,
discutimos alguns dos princípios básicos envolvidos nos testes clínicos; o papel desses estudos ao longo do desenvolvimento do fármaco é descrito no
Capítulo 60.
Um ensaio clínico é um método que consiste em comparar
objetivamente, por meio de estudo prospectivo, os resultados de dois ou
mais procedimentos terapêuticos. No caso de fármacos novos, isso é feito
nas fases II e III do ensaio (ver Capítulo 60). É importante acrescentar que,
até cerca de 60 anos atrás, os métodos de tratamento eram escolhidos mais
com base na impressão clínica e na experiência pessoal do que em testes
objetivos.6 Apesar de muitos fármacos, com eficácia inquestionável,
permanecerem em uso sem nunca terem sido submetidos a ensaio clínico
controlado, atualmente qualquer novo fármaco precisa ser testado dessa
maneira antes de ser licenciado para uso clínico.7
Por outro lado, o digital (ver Capítulo 22) foi usado durante 200 anos
no tratamento da insuficiência cardíaca antes que um estudo controlado
demonstrasse que seu valor era muito limitado, exceto em determinado tipo
de paciente.
Hackshaw (2009) traça uma introdução aos princípios e à organização
dos estudos clínicos. Um ensaio clínico compara a resposta de um grupo de
pacientes recebendo um novo tratamento (A) com um grupo-controle sob
um tratamento “padrão” existente (B). O tratamento A pode ser um fármaco
novo, uma nova combinação de fármacos existentes ou qualquer outro tipo
de intervenção terapêutica, como cirurgia, dieta, fisioterapia etc. O padrão
com que o tratamento é comparado (tratamento B) pode ser um tratamento
farmacológico ou não, já existente na prática clínica ou um placebo (se não
houver tratamento eficaz disponível) ou até mesmo nenhum tratamento.
O uso de controles é crucial nos estudos clínicos. Afirmações de
eficácia baseadas em relatórios em que, por exemplo, 16 de 20 pacientes
que receberam o fármaco X melhoraram em um prazo de 2 semanas, não têm valor (em especial no caso de doenças menores, que se resolvem por si
próprias) sem sabermos como teriam reagido 20 pacientes que não
receberam tratamento algum ou que receberam um tratamento diferente.
Em um desenho de grupos paralelos, os controles são compostos de um
grupo separado de pacientes, mas, às vezes, é possível fazer um estudo
cruzado em que os mesmos pacientes mudam do grupo de teste para o
grupo-controle ou vice-versa, e os resultados são comparados. A
distribuição aleatória (randomização) é essencial para evitar eventual
predisposição a determinado resultado ao se incluírem pacientes no grupo
de teste ou controle. Assim, atualmente, o ensaio clínico controlado
randomizado é considerado ferramenta essencial para se avaliar a eficácia
terapêutica dos novos fármacos.
Sempre existe a preocupação com a ética ao incluirmos pacientes ao
acaso em um grupo-controle para determinado tratamento (ou para o não
tratamento). Entretanto, o ensaio é feito porque muitos médicos têm
dúvidas acerca da eficácia do tratamento, e existe um equilíbrio clínico
genuíno na seleção do tratamento. Todos concordam com o princípio do
consentimento informado,8 por meio do qual cada paciente deve receber
informações sobre a natureza e os riscos do estudo e concordar em
participar, sabendo que será aleatoriamente indicado para o grupo de teste
ou de controle. A “Declaração de Helsinki”, regularmente atualizada, define
as regras básicas, amplamente aceitas, que regulam a investigação em seres
humanos.
Ao contrário dos tipos de ensaios biológicos anteriormente discutidos, o
ensaio clínico não fornece qualquer informação sobre a potência ou a forma
da curva dose-resposta; simplesmente compara a resposta produzida por
dois ou mais regimes terapêuticos estipulados. As curvas de sobrevida
fornecem uma medida comumente utilizada. A Figura 8.5 mostra a taxa de sobrevida livre de doença em dois grupos de pacientes com câncer de mama
tratados com quimioterapia convencional com e sem a adição de paclitaxel
(ver Capítulo 57). A divergência entre as curvas mostra que o paclitaxel
melhorou significativamente a resposta clínica. Questões adicionais podem
ser apresentadas, como a incidência e a gravidade dos efeitos colaterais ou
se o tratamento funciona melhor ou pior em determinadas classes de
pacientes, mas ao custo de maior complexidade e de um número maior de
pacientes. O pesquisador deve decidir previamente, utilizando uma
abordagem protocolar, a dose e a frequência da administração, e o ensaio irá
revelar apenas se o regime escolhido é melhor ou pior do que o tratamento-
controle. Se não forem comparadas doses diferentes, ele não dirá se
aumentar ou diminuir a dose melhora a resposta.
Antes de desenhar e começar um ensaio clínico, é necessário um
volume considerável de trabalho preliminar ou fundamental, que
quantifique os resultados do novo fármaco nos pacientes. A questão básica
ou hipótese do ensaio clínico é mais simples do que a tratada pela maioria
dos ensaios biológicos. Entretanto, a organização dos ensaios clínicos, com
a dificuldade para evitar a tendenciosidade, é incomparavelmente mais
complicada, demorada e cara do que qualquer ensaio biológico laboratorial.
Desse modo, os estudos observacionais podem ser mais práticos ou
adequados para averiguar a existência de efeitos adversos raros, para os
quais é necessário que haja amostras maiores e um tempo de
acompanhamento mais prolongado.