Rang e Dale: Farmacologia
Biossíntese dos endocanabinoides
A Figura 20.4 resume a biossíntese da anandamida e do 2-AG. Um relato
mais completo da biossíntese e da degradação foi realizado por Di Marzo
(2008).
Figura 20.3 Anandamida como um endocanabinoide. A anandamida é um canabinoide endógeno. A. Inibição competitiva da ligação do HU-243 tritiado (um ligante de receptor canabinoide) a membranas sinaptossômicas de cérebro de rato pela anandamida natural (círculos vermelhos, ordenados à esquerda). B. Inibição da resposta de contração do ducto deferente (um bioensaio para canabinoides) pela anandamida natural (símbolos azuis, ordenados à direita). Observe a similaridade entre a ligação e a bioatividade. (Redesenhada de Devane et al., 1992.)
▼ A anandamida é formada por uma fosfolipase D (PLD) distinta,
seletiva para a N-acil-fosfatidiletanolamina (NAPE; do inglês, N-acyl-
phosphatidylethanolamine), mas com uma baixa afinidade por outros
fosfolipídios de membrana, sendo conhecida como NAPE-PLD. Esta
enzima é uma zinco-metalo-hidrolase estimulada pelo Ca2+ e também
por poliaminas. Procuram-se inibidores seletivos para a NAPE-PLD. Os
precursores são produzidos por uma transacilase não caracterizada até o
momento, mas sensível ao Ca2+, que transfere um grupamento acil da
posição sn-1 dos fosfolipídios para o átomo de nitrogênio da
fosfatidiletanolamina.
O 2-AG é também produzido pela hidrólise de precursores derivados do
metabolismo fosfolipídico. As enzimas-chave são duas diacilglicerol
lipases sn-1-seletivas (DAGL-α e DAGL-β), que pertencem à família
das serino-lipases. Ambas as enzimas, assim como a NAPE-PLD, são
sensíveis ao Ca2+, o que é coerente com a atividade do Ca2+ intracelular
agindo como estímulo fisiológico para a síntese de endocanabinoides.
As DAGL estão localizadas em axônios e terminações axônicas pré-
sinápticas durante o desenvolvimento, mas localizam-se pós-
sinapticamente em dendritos e corpos celulares de neurônios adultos,
em conformidade com o papel do 2-AG no crescimento neuronal e com
o papel de mediador retrógrado (p. 257) no cérebro adulto.
Até o momento, pouco se conhece sobre a biossíntese dos mais recentes
candidatos endocanabinoides noladina, virodamina e N-araquidonoil-
dopamina. É possível a existência de interconversão não enzimática,
pH-dependente, entre virodamina e anandamida, o que poderia resultar