Rang e Dale: Farmacologia
Mecanismos fisiológicos
Figura 20.4 Biossíntese e inativação dos endocanabinoides. 2-AG, 2-araquidonoil glicerol; A, ácido araquidônico; DAGL, diacilglicerol lipase; E, etanolamina; TEM, transportador endocanabinoide de membrana; FAAH, ácido graxo amida hidrolase; G, glicerol; GFL, glicerofosfolipídio; MAGL, monoacil glicerol lipase; NAPE, N-acil-fosfatidiletanolamina; NAPE-PLD, fosfolipase D específica da N-acil-fosfatidiletanolamina; NAT, N-acil-transferase; FE, fosfatidiletanolamina; FLC, fosfolipase C.
O fenótipo de camundongos “knock-out” para FAAH fornece alguns
indícios da fisiologia dos endocanabinoides; tais camundongos apresentam
maior conteúdo de anandamida cerebral e um aumentado limiar de dor.
Inibidores seletivos da FAAH4 contêm propriedades analgésicas e
ansiolíticas em camundongos (o Capítulo 45 explica como os
medicamentos são testados em roedores com relação a propriedades
ansiolíticas). Ao contrário da anandamida, o conteúdo de 2-AG no cérebro
não aumenta em animais “knock-out” para FAAH, indicando a provável
importância de outra rota do metabolismo do 2-AG. Outras possíveis rotas
do metabolismo incluem esterificação, acilação e oxidação pela ciclo-
oxigenase 2, originando prostaglandina-etanolamidas (“prostamidas”), ou
pela 12 ou 15-lipo-oxigenase (ver Capítulo 18).
MECANISMOS FISIOLÓGICOS
Os estímulos que liberam endocanabinoides, levando à ativação dos
receptores CB 1, e seu vínculo com eventos posteriores, incluindo efeitos comportamentais ou psicológicos, não estão completamente definidos. A
concentração aumentada de Ca2+ intracelular é, provavelmente, um
importante gatilho celular porque, como mencionado na página 256, o Ca2+
ativa a NAPE-PLD e outras enzimas envolvidas na biossíntese de
endocanabinoides.
A ativação dos receptores CB está envolvida em um fenômeno
conhecido como supressão da inibição induzida por despolarização (DSI; do inglês, depolarisation-induced suppression of inhibition). A DSI ocorre
em células piramidais do hipocampo; quando estas são despolarizadas por
um estímulo excitatório, ocorre supressão do estímulo inibitório mediado
pelo GABA para as células piramidais, gerando um fluxo retrógrado de
informações da célula piramidal despolarizada para os axônios inibitórios
que terminam nesta. Tal fluxo reverso de informações da célula pós-
sináptica para a célula pré-sináptica é uma característica de outros casos de
plasticidade neuronal, tais como a “sonação temporal” (wind-up) nas vias
nociceptivas (ver Figura 43.2) e a potencialização a longo prazo no
hipocampo (ver Figura 39.7). A DSI é bloqueada pelo antagonista CB 1
rimonabanto. A localização pré-sináptica dos receptores CB1 e as distribuições celulares das enzimas DAGL e monoacil glicerol lipase
(MAGL) (ver Figura 20.4) compatibilizam-se bem com a ideia de que o
endocanabinoide 2-AG poderia ser um mensageiro “retrógrado” na DSI
(ver Figura 40.7).
As ações neuromoduladoras dos endocanabinoides poderiam influenciar
uma ampla gama de atividades fisiológicas, incluindo a nocicepção e as
funções cardiovascular, respiratória e gastrintestinal. Acredita-se que as
interações dos endocanabinoides com hormônios hipotalâmicos influenciem
a ingestão de alimentos e a função reprodutiva. Os modelos de
camundongos “knock-out” para os receptores CB apoiam a proposta de
papéis importantes e balanceados da sinalização endocanabinoide na
fertilidade em homens e mulheres, e essa sinalização está implicada em
espermatogênese, fertilização, desenvolvimento pré-implantação do
embrião recém-formado e crescimento durante a implantação e pós-
implantação do embrião (Battista et al., 2012). Os efeitos dos
endocanabinoides sobre a ingestão de alimentos são de particular interesse,
devido à importância da obesidade (ver Capítulo 33).