Rang e Dale: Farmacologia
Hormônios da adeno-hipófise
de TSH tireotrófico.
▼ A protirrelina (atualmente descontinuada no Reino Unido) é um
TRH sintético usado no diagnóstico de alterações da tireoide (ver
Capítulo 35). Quando administrada por via intravenosa em indivíduos
normais, ela causa aumento na concentração plasmática de TSH, mas
em pacientes com hipertireoidismo a resposta é diminuída porque a
concentração de tiroxina elevada no sangue causa efeito de
retroalimentação negativa na adeno-hipófise. No hipotireoidismo ocorre
o oposto, pois há defeito intrínseco na tireoide em si.
Fator de liberação da corticotrofina
O fator liberador de corticotrofina (CRF; do inglês, corticotrophin-releasing
factor) é um peptídio que estimula a liberação do hormônio
adrenocorticotrófico (ACTH, corticotrofina) e de β-endorfina dos
corticotrofos, na adeno-hipófise. O CRF age em sinergia com o hormônio
antidiurético (ADH; arginina-vasopressina, ver Capítulo 30), e tanto sua
ação como sua liberação são inibidas pelos glicocorticoides (Figura 34.4).
Preparações sintéticas são usadas para testar a capacidade da hipófise em
secretar ACTH e para avaliar se a deficiência de ACTH é causada por
defeito na hipófise ou no hipotálamo. Também são usadas para avaliar a
função hipotalâmico-hipofisária após o tratamento da síndrome de Cushing
(Figura 34.7).
HORMÔNIOS DA ADENO-HIPÓFISE
Os principais hormônios da adeno-hipófise estão assinalados na Tabela
34.1. As gonadotrofinas são avaliadas no Capítulo 36, e o TSH, no Capítulo
35. As ações dos restantes estão resumidas adiante.
Hormônio do crescimento (somatotrofina)
O hormônio do crescimento é secretado pelos somatotrofos e é o hormônio
hipofisário mais abundante. Sua secreção é elevada no recém-nascido,
diminuindo aos 4 anos a um nível intermediário, que é mantido até depois
da puberdade, após a qual existe declínio. O hormônio do crescimento
recombinante humano, a somatropina, está disponível para o tratamento de
defeitos de crescimento e outros problemas de desenvolvimento.
Tabela 34.1 Hormônios secretados pelo hipotálamo e pela
adeno-hipófise e fármacos relacionados.
Principais efeitos de hormônio da adeno-
Fator/hormônio hipotalâmico Efeito na adeno-hipó se
hipó se
Liberação do ACTH (corticotro na) Estimula a secreção dos hormônios do córtex da
CRF suprarrenal (principalmente glicocorticoides);
Análogo: tetracosactida mantém a integridade do córtex da suprarrenal
TRH Estimula a síntese e a secreção dos hormônios da
Liberação do TSH (tireotro na) tireoide; mantém a integridade da glândula
Análogo: protirrelina tireoide
Regula o crescimento, em parte diretamente mas
GHRF (somatorrelina) também por induzir a liberação de Liberação do GH (somatotro na)
somatomedinas pelo fígado ou por outros
Análogo: sermorrelina Análogo: somatropina tecidos; aumenta a síntese proteica, aumenta a
glicemia, estimula a lipólise
Fator de inibição da liberação de
hormônio do crescimento
(somatostatina) Previne os efeitos do GHRF. Bloqueia a liberação Inibe a liberação do GH de TSH
Análogos: octreotida, lanreotida,
pasireotida
GnRH Liberação do FSH (Capítulo 36) Estimula o crescimento do óvulo e do folículo de
Graaf (na mulher) e a gametogênese (no
Análogos: “análogos da
homem); junto com o LH, estimula a secreção de
gonadorrelina” – busserrelina,
estrógeno ao longo do ciclo menstrual e de
gosserrelina, leuprorrelina,
progesterona na segunda metade do ciclo
nafarrelina, triptorrelina
Estimula a ovulação e o desenvolvimento do
Liberação do LH ou hormônio corpo lúteo; junto com o FSH, estimula a estimulante das células intersticiais secreção de estrógeno e progesterona no ciclo
(Capítulo 36) menstrual; no homem, regula a secreção de
testosterona
PRF Liberação da prolactina Previne os efeitos descritos acima
Junto com outros hormônios, a prolactina
Fator inibidor da liberação de
promove o desenvolvimento do tecido mamário
prolactina (provavelmente Inibe a liberação da prolactina
durante a gravidez e estimula a produção de leite
dopamina)
no período pós-parto
Promove a formação de melanina, o que leva ao
escurecimento da pele; o MSH tem ações anti-
Fator de liberação do MSH Liberação de α-, β- e γ-MSH
in amatórias e também regula o apetite/a
alimentação
Fator inibidor da liberação de MSH Inibe a liberação de α-, β- e γ-MSH Previne os efeitos do MSH
ACTH, hormônio adrenocorticotró co; CRF, fator de liberação da corticotro na; FSH, hormônio foliculoestimulante; GH, hormônio
do crescimento; GHRF, fator de liberação do hormônio de crescimento; GnRH, hormônio de liberação de gonadotro na (ou
hormônio luteinizante); LH, hormônio luteinizante; MSH, hormônio estimulante de melanócitos; PRF, fator de liberação de
prolactina; TRH, hormônio liberador de tireotro na; TSH, hormônio estimulante da tireoide.
■ Regulação da secreção
A secreção do hormônio do crescimento é regulada pela ação do GHRF
hipotalâmico e modulada pela somatostatina, como descrito anteriormente e
esquematizado na Figura 34.2. Um outro peptídio estimulante da liberação
de hormônio do crescimento (grelina) é liberado pelo estômago e pelo pâncreas e está implicado no controle do apetite e do peso corporal (ver
Capítulo 33). Um dos mediadores da ação do hormônio do crescimento, o
fator de crescimento semelhante à insulina (IGF; do inglês, insulin-like
growth factor)-1, que é liberado pelo fígado, tem efeito inibitório sobre a
secreção de hormônio do crescimento, estimulando a liberação de
somatostatina do hipotálamo.
Assim como a secreção de outros hormônios da adeno-hipófise, a
liberação do hormônio do crescimento é pulsátil, e sua concentração
plasmática pode variar em 10 a 100 vezes. Essa oscilação ocorre
repetidamente durante o dia e a noite, e reflete a dinâmica do controle
hipotalâmico. O sono profundo é um estímulo potente da secreção de
hormônio do crescimento, particularmente em crianças.
■ Ações
O principal efeito do hormônio do crescimento (e de seus análogos) é
estimular o crescimento normal. Para isso, ele age em conjunto com outros
hormônios secretados pela tireoide, pelas gônadas e pelo córtex da
suprarrenal. Estimula a produção hepática dos IGF – também chamados de
somatomedinas –, que medeiam a maioria de suas ações anabólicas. IGF-1
(o mediador principal) medeia muitos desses efeitos anabólicos,
estimulando a captação de aminoácidos e aumentando a síntese de proteínas
pelo músculo esquelético (e, portanto, do volume do músculo), bem como
pela cartilagem nas epífises dos ossos longos, influenciando, assim, o
crescimento ósseo. Os receptores de IGF-1 existem em vários outros tipos
celulares, incluindo hepatócitos e adipócitos.
■ Alterações da produção e uso clínico A deficiência do hormônio do crescimento (ou a falência da sua ação)
resulta em nanismo hipofisário. Nessa condição, que pode resultar da
ausência de GHRF ou de uma ausência de produção ou de ação de IGF, as
proporções normais do corpo são mantidas apesar de a estatura global ser
reduzida. O hormônio do crescimento é usado terapeuticamente nesses
pacientes (geralmente crianças) e nos que sofrem de baixa estatura causada
por insuficiência renal crônica ou associada à alteração cromossômica
conhecida como síndrome de Turner.
Os seres humanos não são sensíveis ao hormônio do crescimento de
outras espécies; portanto, deve-se utilizar clinicamente o hormônio do
crescimento humano (hGH). Os cadáveres humanos foram a fonte original,
mas isso levou à disseminação da doença de Creutzfeldt-Jacob, uma
alteração neurodegenerativa mediada por um príon (ver Capítulo 41).
Atualmente, o hGH é obtido por meio da tecnologia de DNA recombinante
(somatropina), o que evita esse risco. Pode-se alcançar crescimento linear
satisfatório pela administração de somatropina SC, 6 a 7 vezes/semana; o
tratamento é mais bem-sucedido se iniciado precocemente.
O hGH também é utilizado ilicitamente por atletas (ver Capítulo 59)
para aumentar a massa muscular. Doses elevadas apresentam sérios efeitos
adversos, causando crescimento ósseo anômalo e cardiomegalia. Também
foi testado como modo de combater as alterações corporais na senescência;
os testes clínicos mostraram aumento da massa corporal, porém nenhuma
melhora funcional. O IGF-1 recombinante humano (mecasermina) também
está disponível para o tratamento da deficiência de crescimento em crianças
que não tenham quantidades adequadas desse hormônio.
A produção excessiva de hormônio do crescimento em crianças resulta
no gigantismo. A produção excessiva em adultos, que geralmente é
resultado de tumor hipofisário benigno, resulta em acromegalia, patologia em que há aumento principalmente da mandíbula, das mãos e dos pés. O
agonista de dopamina bromocriptina e a octreotida podem melhorar essa
condição. Outro agente útil é o pegvisomanto, um análogo modificado do
hormônio do crescimento preparado por meio da tecnologia recombinante,
um antagonista altamente seletivo das ações do hormônio do crescimento.
Prolactina
A prolactina é secretada na adeno-hipófise por células do tipo lactotrofos
(mamotrofos). São abundantes na glândula e aumentam em número durante
a gravidez, provavelmente pela influência dos estrógenos.
■ Regulação da secreção
A secreção da prolactina está sob controle inibitório tônico da dopamina
(atuando nos receptores D 2 dos lactotrofos) liberada pelo hipotálamo
(Figura 34.3 e Tabela 34.1). O principal estímulo para a liberação é a
sucção; em ratos, o odor e os sons emitidos pelos filhotes famintos também
são desencadeantes eficazes. Os reflexos neurais da mama podem estimular
a secreção pelo hipotálamo do(s) fator(es) liberador(es) de prolactina, como
o TRH e a ocitocina. Os estrógenos aumentam tanto a secreção de
prolactina quanto a proliferação de lactotrofos, por meio da liberação do
neuropeptídio galanina por um subgrupo de lactotrofos. Antagonistas de
dopamina (usados principalmente como fármacos antipsicóticos; ver
Capítulo 47) são estimulantes potentes da liberação de prolactina, enquanto
agonistas como a bromocriptina (ver Capítulos 40 e 47) suprimem a
liberação de prolactina. A bromocriptina também é usada na doença de
Parkinson (ver Capítulo 41).
Figura 34.3 Controle da secreção de prolactina. Os fármacos são mostrados em quadros amarelos. PRF, fator de liberação de prolactina; PRIF, fator inibidor da liberação de prolactina; TRH, hormônio de liberação de tireotrofina.
■ Ações
O receptor de prolactina é um receptor transmembrana de domínio isolado
do tipo ligado a quinase (ver Capítulo 3) relacionado com os receptores de
citocina. São conhecidas diversas isoformas e variantes de splice diferentes.
Esses receptores não são encontrados apenas na glândula mamária, mas
estão distribuídos amplamente pelo organismo, incluindo no cérebro, nos ovários, no coração, nos pulmões e no sistema imune. A principal função da
prolactina nas mulheres é o controle da produção de leite. No parto, a
concentração de prolactina aumenta, e a lactação é iniciada. A manutenção
da lactação depende da sucção (ver adiante), que causa um aumento dos
níveis de prolactina no sangue de 10 a 100 vezes em 30 minutos.
Juntamente com outros hormônios, a prolactina é responsável pela
proliferação e diferenciação do tecido mamário durante a gravidez. Ela
também inibe a liberação de gonadotrofinas e/ou a resposta dos ovários a
esses hormônios tróficos. Essa é uma das razões pelas quais a ovulação, em
geral, não ocorre durante a amamentação.
▼ De acordo com uma hipótese bastante tentadora, a elevada
concentração de prolactina no período pós-parto reflete sua função
biológica como hormônio “parental”. Certamente, o ato de cuidar da
ninhada e a atividade de construção de ninhos podem ser induzidos em
aves, camundongos e coelhos, após injeção de prolactina. A prolactina
também exerce outras ações aparentemente não relacionadas, incluindo
o estímulo à mitogênese em linfócitos. Há evidências de que isso possa
exercer um papel na regulação de respostas imunológicas.
■ Modificação da secreção de prolactina
A prolactina não é usada clinicamente. A bromocriptina, um agonista dos
receptores de dopamina, é usada para reduzir a secreção excessiva de
prolactina (hiperprolactinemia). Ela é bem absorvida VO, e as
concentrações máximas ocorrem após 2 h. As reações adversas incluem
náuseas e vômitos. Também podem ocorrer tontura, constipação intestinal e
hipotensão postural. A carbergolina e a quinagolida são semelhantes.
Usos clínicos da bromocriptina
• Impedir a lactação
• Tratar a galactorreia (i. e., lactação não puerperal em ambos os sexos), resultante da
secreção em excesso de prolactina
• Tratar tumores hipo sários secretores de prolactina (prolactinomas)
• No tratamento da doença de Parkinson (ver Capítulo 41) e da acromegalia.
Hormônio adrenocorticotrófico
O hormônio adrenocorticotrófico (ACTH, corticotrofina) é o hormônio
adeno-hipofisário que controla a síntese e liberação dos glicocorticoides do
córtex da suprarrenal (Tabela 34.1). É um peptídio de 39 resíduos, derivado
do precursor pró-opiomelanocortina pelo processamento proteolítico
(POMC; do inglês, pro-opiomelancortin) sequencial. Atua no membro MC 2 da família dos receptores de melanocortina (ver adiante). A falha na ação do
ACTH, devido a defeitos no seu receptor ou nas vias de sinalização
intracelular, pode levar à deficiência grave de glicocorticoide (Chan et al.,
2008). Detalhes da regulação da secreção de ACTH são mostrados na
Figura 34.4.
▼ Esse hormônio desempenha (junto com a cortisona) um papel
importante na história do tratamento da inflamação (ver o trabalho de
Hench et al., da década de 1940), pois se observou, pela primeira vez,
que ambas as substâncias tinham efeitos anti-inflamatórios em pacientes
com doença reumática. Pensou-se que o efeito do ACTH fosse
secundário ao estímulo do córtex da suprarrenal, mas, curiosamente, o
hormônio também tem ações anti-inflamatórias por si só, por meio da
ativação de receptores macrofágicos (melanocortina) MC3 (Getting et
al., 2002).
Atualmente, o ACTH em si não é usado com frequência em tratamentos,
pois seu efeito é menos previsível que o dos corticosteroides e pode levar à
formação de anticorpos. A tetracosactida (tetracosactrina), um
polipeptídio sintético que consiste nos primeiros 24 resíduos N-terminal de
ACTH humano, sofre alguns dos mesmos inconvenientes, mas é agora
usada amplamente para avaliar a competência do córtex da suprarrenal. O
fármaco é administrado por via IM ou intravenosa, e a concentração de
hidrocortisona no plasma é medida por radioimunoensaio.
■ Ações
Agindo por meio dos receptores MC2, a tetracosactida e o ACTH têm duas ações no córtex da suprarrenal:
• Estímulo da síntese e liberação de glicocorticoides. Essa ação ocorre em
minutos após a injeção, e as ações biológicas consequentes são,
predominantemente, as dos esteroides liberados
• Ação trófica nas células do córtex da suprarrenal e regulação dos níveis
de enzimas esteroidogênicas mitocondriais. A perda desse efeito é
responsável pela atrofia da suprarrenal resultante da administração
crônica de glicocorticoides, o que suprime a secreção de ACTH.
Figura 34.4 Regulação da síntese e secreção dos corticosteroides da suprarrenal.
A alça longa de retroalimentação (feedback) negativa é mais significativa fisiologicamente que a alça curta (linhas tracejadas). O hormônio adrenocorticotrófico (ACTH, corticotrofina) tem apenas efeito mínimo na produção de mineralocorticoides. Os fármacos são mostrados em quadros amarelos. ADH, hormônio antidiurético (vasopressina); CRF, fator liberador de corticotrofina.
Hormônio melanócito-estimulante (MSH)
Os peptídios α, β e γ-MSH são hormônios peptídicos com semelhança
estrutural ao ACTH e derivavam do mesmo precursor. Em conjunto, esses
peptídios são denominados melanocortinas, pois sua primeira ação
reconhecida foi o estímulo à produção de melanina pelas células
especializadas da pele, chamadas de melanócitos. Desse modo, eles têm um
papel importante na determinação da coloração do cabelo, da pele e na
reação à luz ultravioleta.
O MSH age nos receptores de melanocortina, dos quais cinco (MC1-5) foram clonados. Estes são receptores acoplados à proteína G (GPC; do
inglês, G protein-coupled receptors) e responsáveis por ativar a síntese de
cAMP. A formação de melanina é controlada pelo receptor MC 1. O excesso de produção de α-MSH pode provocar proliferação anômala de
melanócitos, predispondo à ocorrência de melanoma.
▼ As melanocortinas exibem vários outros efeitos biológicos. Por
exemplo, o α-MSH inibe a liberação de interleucina (IL)-1β e o fator de
necrose tumoral alfa (TNF-α) reduz a infiltração neutrofílica e exibe
atividade anti-inflamatória e antipirética. Os níveis de α-MSH são
elevados no líquido sinovial de pacientes com artrite reumatoide. Esses
efeitos imunomoduladores são transduzidos pelos receptores MC 1 e
MC3. Vêm sendo pesquisados agonistas desses receptores que possam
ter potencial anti-inflamatório. A injeção central de α-MSH também
causa alterações no comportamento animal, como intensificação do
preparo para a atividade sexual e aumento dela, além de redução da
procura por alimento, por meio de suas ações nos receptores MC4. Por
isso, os agonistas de MC4 estão sob investigação como tratamento
potencial para a obesidade e impotência erétil.
A injeção intracerebroventricular ou intravenosa de γ-MSH aumenta a
pressão sanguínea, a frequência cardíaca e o fluxo sanguíneo cerebral.
Esses efeitos, provavelmente, são mediados pelo receptor MC4.
Dois ligantes que ocorrem naturalmente para os receptores de
melanocortina (peptídio agouti-sinalizador e peptídio agouti-relacionado,
juntos denominados agouti) foram descobertos em tecidos humanos. São
proteínas que, competitivamente, antagonizam o efeito de MSH nos
receptores de melanocortina.