Rang e Dale: Farmacologia
Fármacos terapêuticos e testes farmacogenômicos clinicamente disponíveis
maneira exclusiva por intermédio da mãe a todos os seus filhos. Esse é o
padrão esperado de um gene mitocondrial, sendo que a mutação
predisponente mais comum é, de fato, a substituição de um único
nucleotídio (A por G) na posição 1555 do genoma mitocondrial, referido
como m.1555A>G. Essa mutação é responsável por 30 a 60% da
ototoxicidade por aminoglicosídios na China, onde o uso desses fármacos é
comum. Os aminoglicosídios atuam por ligação aos ribossomos bacterianos
(ver Capítulo 52), que partilham propriedades com os ribossomos
mitocondriais humanos (acredita-se que as mitocôndrias tenham evoluído a
partir de bactérias simbióticas); os aminoglicosídios causam ototoxicidade
em todos os indivíduos expostos a altas doses. A mutação m.1555A>G torna
os ribossomos mitocondriais ainda mais semelhantes aos seus homólogos
bacterianos, aumentando a afinidade com que o fármaco permanece ligado
aos ribossomos nas células ciliares da cóclea durante vários meses após
uma única dose em indivíduos suscetíveis. Embora a utilidade clínica ainda
tenha de ser provada, alguns peritos sugerem que o rastreamento dessa
variante pode ser adequado em crianças com probabilidade de necessitarem
de tratamento com aminoglicosídios (Linden Phillips, 2013).
FÁRMACOS TERAPÊUTICOS E TESTES FARMACOGENÔMICOS CLINICAMENTE DISPONÍVEIS
Os testes clínicos para prever a capacidade de resposta a fármacos foram
antecipados como uma das primeiras aplicações do sequenciamento do
genoma humano. Apesar de uma grande quantidade de novos testes
farmacogenéticos ser atualmente comercializada para profissionais de
saúde, bem como diretamente para os consumidores, a adoção e a
implementação na prática clínica têm sido lentas devido a várias barreiras científicas, comerciais, políticas e educacionais. O reembolso de testes e
fármacos dispendiosos, tanto pelo estado quanto por planos de seguros,
depende cada vez mais da evidência de custo-eficácia. Atualmente, é
necessário que os novos testes farmacogenéticos demonstrem influência
positiva ou significativa na prática da prescrição, como a utilização de um
fármaco alternativo ou um esquema de dose diferente que conduza a
melhoras mensuráveis nos resultados dos pacientes (Khoury e Galea, 2016;
Manrai et al., 2016). Até o momento, a evidência existente que suporta
qualquer um dos testes farmacogenéticos é menos convincente, ficando
aquém do ideal de um ensaio controlado randomizado de uma estratégia de
prescrição orientada pela farmacogenômica em comparação com a melhor
prática clínica atual.
Além disso, a avaliação da resposta a um fármaco com traços
complexos multifatoriais é um importante desafio, uma vez que vários
genes e variantes genéticas interagem com fatores ambientais e o
componente genético pode ter uma influência apenas modesta no efeito do
tratamento. Muitas das primeiras investigações concentraram-se em
variantes patogênicas singulares atrativas, que apresentavam um efeito de
tratamento imediato ou aparente “tudo ou nada”. Contudo, na realidade, a
probabilidade de benefício ou malefício de um fármaco é frequentemente
um continuum, com uma ampla gama de variações entre os indivíduos de
uma população (Manrai et al., 2016). Desse modo, a dependência de um
único biomarcador preditor pode não ser suficientemente precisa ou
confiável para orientar o tratamento de patologias graves.
Os passos-chave na avaliação dos marcadores de farmacogenética na
prática clínica devem ser a confirmação da validade analítica (precisão e
confiabilidade do teste) e determinação de uma relação robusta e replicável
entre o marcador e a resposta ao fármaco na população (validade clínica). Posteriormente, a utilidade clínica deve ser demonstrada por meio da
melhoria na eficácia ou na segurança dos pacientes que recebem os
esquemas terapêuticos orientados pelos biomarcadores. Existem, ainda,
considerações de economia de saúde, designadamente se os marcadores
genéticos apresentam uma frequência suficientemente elevada na população
de pacientes que justifique o custo do rastreamento. Em seguida, os
legisladores e as agências financiadoras terão que avaliar a viabilidade da
utilização da estratégia de testes de biomarcadores de modo que não atrase
o tratamento dos pacientes. Aqui, a abordagem histórica do teste de um
único gene, conforme necessário, ou “um de cada vez” pode parecer lenta,
ineficiente e dispendiosa quando comparada com a recente disponibilização
de testes preventivos de múltiplos marcadores genéticos. A crescente
disponibilização de testes rápidos que utilizam painéis multigenes significa
que a informação genética de um indivíduo, em uma única amostra, pode
ser utilizada para informar muitas opções terapêuticas diferentes que
possam surgir, subsequentemente, ao longo da vida.
Atualmente, a avaliação farmacológica pode incluir testes para: (a)
variantes de diferentes HLA que foram fortemente associados à
suscetibilidade a várias reações farmacológicas lesivas graves, que possam
surgir de uma interação imunológica entre a molécula do fármaco e as
moléculas de histocompatibilidade maior no paciente (Chan et al., 2015);
(b) genes que controlam aspectos do metabolismo dos fármacos; e (c) genes
que codificam alvos terapêuticos, em que o conceito “diagnóstico
companheiro” (definido pela FDA como: “um teste diagnóstico utilizado
como companheiro de um fármaco, para determinar sua aplicabilidade a
uma pessoa em específico”) envolve a detecção de um marcador
farmacológico, de modo que possa ocorrer uma seleção racional do fármaco
na via relacionada com a mutação subjacente. Para um fármaco (varfarina), um teste combina a informação genética sobre o metabolismo