Rang e Dale: Farmacologia
Aspectos farmacocinéticos
semanas).
Efeitos do etanol
• O etanol age como depressor geral do sistema nervoso central de forma semelhante aos
agentes anestésicos voláteis, produzindo os conhecidos efeitos da intoxicação aguda
• São postulados diversos mecanismos celulares: aumento da ação de GABA e glicina,
inibição da abertura do canal de cálcio, ativação dos canais de potássio e inibição dos
receptores NMDA
• Concentrações plasmáticas efetivas:
– Efeitos limiares: cerca de 20 mg/100 ml (5 mmol/l)
– Intoxicação grave: cerca de 150 mg/100 ml
– Morte por insu ciência respiratória: cerca de 500 mg/100 ml
• Os efeitos periféricos principais são diurese autolimitada (redução da secreção de
hormônio antidiurético) e vasodilatação cutânea
• Ocorre degeneração neurológica com o consumo pesado e excessivo, causando demência e
neuropatias periféricas
• O consumo de etanol a longo prazo causa doença hepática, com progressão para cirrose e
insu ciência hepática
• O consumo excessivo durante a gravidez causa prejuízo do desenvolvimento fetal,
associado a tamanho pequeno, desenvolvimento facial anormal e outras anormalidades
físicas, e atraso mental
• O etanol causa tolerância, dependência psicológica e dependência física.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
■ Metabolismo do etanol
O etanol é absorvido rapidamente, com uma quantidade considerável sendo
absorvida a partir do estômago. Uma fração substancial é removida pelo
metabolismo hepático de primeira passagem. O metabolismo hepático do
etanol mostra saturação cinética (ver Capítulos 10 e 11) em concentrações
de etanol bem baixas, então a fração de etanol removida diminui, enquanto
a concentração que alcança o fígado aumenta. Por isso, se a absorção do
etanol for rápida e a concentração na veia porta for alta, a maior parte do
etanol escapa para a circulação sistêmica, ao passo que, com absorção lenta,
mais do etanol é removido pelo metabolismo de primeira passagem. Este é
um motivo pelo qual o consumo de etanol com estômago vazio produz um
efeito farmacológico muito mais intenso. O etanol é rapidamente
distribuído para o compartimento aquoso, com a taxa de redistribuição
dependendo principalmente do fluxo sanguíneo para os tecidos individuais,
como com os anestésicos voláteis (ver Capítulo 42).
Cerca de 90% do etanol é metabolizado, com 5 a 10% sendo excretado
sem alterações no ar expirado e na urina. Essa fração não é significativa em
termos farmacocinéticos, mas fornece a base para estimar a concentração
sanguínea de etanol a partir das medições no hálito ou na urina. A
proporção das concentrações de etanol no sangue e no ar alveolar, medida
ao final de uma expiração profunda, é relativamente constante, com 80
mg/100 ml de etanol no sangue produzindo 35 μg/100 ml no ar expirado;
esta é a base para o teste do bafômetro. A concentração na urina é mais
variável e fornece medição menos apurada da concentração sanguínea.
O metabolismo do etanol ocorre quase exclusivamente no fígado e
principalmente por uma via envolvendo oxidações sucessivas, primeiro para
acetaldeído e depois para ácido acético (Figura 49.5). Como o etanol é,
muitas vezes, consumido em grandes quantidades (quando comparado com a maioria dos fármacos), em que 1 a 2 mol por dia não é de forma alguma
incomum, isso constitui uma carga considerável nos sistemas oxidativos
hepáticos. A oxidação de 2 mol de etanol consome cerca de 1,5 kg do
cofator dinucleotídio de nicotinamida e adenina (NAD+). A disponibilidade
do NAD+ limita a taxa de oxidação do etanol para cerca de 8 g/h em um
adulto normal, independentemente da concentração de etanol (Figura 49.6),
levando o processo a evidenciar cinética de saturação (ver Capítulo 11).
Também leva à competição entre o etanol e outros substratos metabólicos
para as reservas disponíveis de NAD+, o que pode ser um fator no dano
hepático induzido pelo etanol (ver Capítulo 58). O metabólito
intermediário, acetaldeído, é um composto reativo e tóxico, e isso também
pode contribuir para a hepatotoxicidade. Ocorre, ainda, um pequeno grau de
esterificação do etanol com vários ácidos graxos nos tecidos, e estes ésteres
também podem contribuir para a toxicidade a longo prazo.
Figura 49.5 Metabolismo do etanol. NAD, dinucleotídio de nicotinamida e adenina.
Figura 49.6 Cinética de ordem zero da eliminação do etanol em camundongos. Foi
administrado etanol por via oral para os camundongos (104 mmol/kg), em dose única ou dividido em quatro doses. A dose única resulta em uma concentração mais elevada e mais sustentada de concentração sanguínea de etanol do que a mesma quantidade oferecida em doses divididas. Observe que, após a dose única, a concentração de etanol cai linearmente, com a taxa de declínio semelhante após uma dose pequena ou grande, devido ao fenômeno de saturação. (De Kalant, H. et al., 1975. Biochem. Pharmacol. 24, 431.)
A álcool desidrogenase é uma enzima citoplasmática solúvel, confinada
principalmente às células hepáticas, que oxida o etanol ao mesmo tempo
que reduz o NAD+ a NADH (ver Figura 49.5). O metabolismo do etanol
leva à diminuição da proporção de NAD+ para NADH, e isso traz outras
consequências metabólicas (p. ex., aumento do lactato e alentecimento do
ciclo de Krebs). A limitação imposta pela taxa de regeneração limitada de
NAD+ no metabolismo do etanol tem levado a tentativas de encontrar um
agente de “sobriedade” que funcione regenerando NAD+ a partir de NADH. Um desses agentes é a frutose, que é reduzida por uma enzima que
necessita de NADH. Em altas doses, causa um aumento mensurável na taxa
do metabolismo do etanol, mas não o suficiente para ter um efeito na taxa
de retorno à sobriedade.
Normalmente, apenas uma pequena parcela do etanol é metabolizada
pelo sistema de oxidase de função mista microssômico (ver Capítulo 10),
mas há indução desse sistema em alcoólatras. O etanol pode afetar o
metabolismo de outros fármacos que são metabolizados pelo sistema de
oxidase de função mista (p. ex., fenobarbital, varfarina e esteroides), com
um efeito inibitório inicial produzido por competição, seguido de
potencialização devido à indução enzimática.
Quase todo o acetaldeído produzido é convertido a acetato no fígado
pela aldeído desidrogenase (ver Figura 49.5). Normalmente, apenas um
pouco de acetaldeído escapa do fígado, proporcionando uma concentração
sanguínea de acetaldeído de 20 a 50 μmol/l após uma dose intoxicante de
etanol em seres humanos. O acetaldeído circulante em geral tem pouco ou
nenhum efeito, mas a concentração pode se tornar muito maior sob certas
circunstâncias e produzir efeitos tóxicos. Isso ocorre se a aldeído
desidrogenase for inibida por fármacos como dissulfiram. Na presença de
dissulfiram, que não produz nenhum efeito marcante quando administrado
isoladamente, o consumo de etanol é seguido de uma reação grave que
compreende ruborização, taquicardia, hiperventilação e consideráveis
pânico e angústia, devido ao acúmulo excessivo de acetaldeído na corrente
sanguínea. Essa reação é extremamente desagradável, mas geralmente não é
perigosa, pelo menos em consumidores saudáveis, e o dissulfiram pode ser
usado como terapia de aversão para desencorajar o uso de etanol. Alguns
outros fármacos (p. ex., metronidazol; ver Capítulo 52) produzem reações
semelhantes. Curiosamente, uma medicação fitoterápica chinesa tradicionalmente usada para curar alcoólatras contém daidzina, um inibidor
específico da aldeído desidrogenase.14
■ Fatores genéticos
Em 50% da população asiática, há expressão de uma variante genética
inativa de uma das isoformas de aldeído desidrogenase (ALDH-2); tais
indivíduos apresentam reação semelhante ao dissulfiram após o álcool, e a
incidência de alcoolismo neste grupo é extremamente baixa (Tyndale,
2003).
■ Metabolismo e toxicidade do metanol e do etilenoglicol
▼ O metanol é metabolizado da mesma forma que o etanol, mas produz
formaldeído em vez de acetaldeído no primeiro passo da oxidação. O
formaldeído é mais reativo do que o acetaldeído e reage rapidamente
com proteínas, causando a inativação das enzimas envolvidas no ciclo
do ácido tricarboxílico. É convertido em outro metabólito tóxico, o
ácido fórmico. Este, ao contrário do ácido acético, não pode ser
utilizado no ciclo do ácido tricarboxílico e é passível de causar dano
tecidual. A conversão de álcoois para aldeídos ocorre não somente no
fígado, mas também na retina, catalisada pela desidrogenase
responsável pela conversão retinol-retinal. A formação de formaldeído
na retina é responsável por um dos principais efeitos tóxicos do
metanol, especificamente cegueira, que pode ocorrer após a ingestão de
doses tão baixas quanto 10 g. A produção de ácido fórmico e a
desorganização do ciclo do ácido tricarboxílico também produzem
acidose grave.
O metanol é usado como um solvente industrial e também para adulterar
o etanol industrial para torná-lo impossível de beber. Envenenamento