Rang e Dale: Farmacologia
Mecanismos neurais e modelos animais de epilepsia
característica durante o período da crise (ver Figura 46.1C). A ritmicidade parece ser causada por retroalimentação (feedback) oscilatória entre o córtex e
o tálamo, sendo as propriedades especiais dos neurônios talâmicos dependentes dos canais de cálcio tipo T que eles expressam (Shin, 2006). O padrão difere
daquele das crises parciais, em que a despolarização assíncrona de alta frequência propaga-se de um foco local. Assim, os fármacos usados
especificamente para tratar crises de ausência atuam principalmente por bloqueio dos canais de cálcio tipo T, enquanto os fármacos eficazes contra outros tipos de epilepsia atuam principalmente por bloqueio dos canais de
sódio ou potencialização da inibição mediada pelo GABA.
Tipo particularmente grave de epilepsia, a síndrome de Lennox-Gastaut, ocorre em crianças e associa-se a retardardamento mental progressivo,
possivelmente reflexo de neurodegeneração excitotóxica (ver Capítulo 41).
Cerca de um terço dos casos de epilepsia é familiar e envolve mutações genéticas. Enquanto algumas ocorrem devido a uma única mutação, a maioria
resulta de mutações poligenéticas (Pandolfo, 2011). A maioria dos genes associados a epilepsias familiares codifica canais iônicos neuronais
estreitamente envolvidos no controle da geração de potenciais de ação (ver
Capítulo 4), como os canais de sódio e potássio controlados por voltagem,
receptores GABA e receptores nicotínicos da acetilcolina. Alguns outros genes codificam proteínas que interagem com os canais iônicos.
O estado de mal epiléptico refere-se a crises contínuas ininterruptas, exigindo tratamento clínico de emergência.
MECANISMOS NEURAIS E MODELOS ANIMAIS DE EPILEPSIA
▼ A anormalidade neuronal subjacente na epilepsia é mal compreendida.
Em geral, a excitação naturalmente tenderá a propagar-se por toda a rede
de neurônios interconectados, mas é normalmente impedida de fazê-lo por
mecanismos inibitórios. Desse modo, pode originar-se a epileptogênese se
a transmissão excitatória for facilitada ou se a transmissão inibitória for
reduzida (exemplificada pelo antagonista do receptor GABAA causando
convulsões; ver Capítulo 39). Sob certos aspectos, a epileptogênese
assemelha-se à potencialização a longo prazo (ver Capítulo 39), e podem
estar envolvidos tipos semelhantes de plasticidade sináptica dependente do
uso. Os neurônios, dos quais se origina a descarga epiléptica, demonstram
um tipo incomum de comportamento elétrico denominado desvio
despolarizante paroxístico (DDP), durante o qual o potencial de membrana
subitamente diminuiu cerca de 30 mV e permanece despolarizado por até
alguns segundos, antes de regressar ao normal. Uma salva de potenciais de
ação acompanha frequentemente essa despolarização (Figura 46.3). Esse
evento provavelmente resulta de uma ação anormalmente prolongada e
exagerada de uma transmissão excitatória. A ativação dos receptores
NMDA (ver Capítulo 39) produz respostas despolarizantes em “forma de
platô” muito semelhantes ao DPP.
Figura 46.3 “Desvio despolarizante paroxístico” (DDP) comparado à ativação
experimental dos receptores de glutamato do tipo NMDA. A. DDP registrado com microeletrodo intracelular de neurônios corticais de gatos anestesiados. A atividade convulsivante foi induzida por aplicação tópica de penicilina. B. Registro intracelular do núcleo caudado de gato anestesiado. O análogo do glutamato NMDA foi aplicado por iontoforese por intermédio de uma micropipeta adjacente. Observe as ondas periódicas de despolarização associadas a uma salva de potenciais de ação, o que se assemelha muito ao DDP. (Painel A, de Matsumoto, H., Marsan, C.A., 1964. Exp. Neurol. 9, 286; Painel B, de Herrling, P.L. et al., 1983. J. Physiol. 339, 207.)
Como os estudos detalhados são difíceis de serem executados em pacientes
epilépticos, foram investigados muitos modelos animais de epilepsia
(Bialer e White, 2010; Grone e Baraban, 2015). Para cepas de
camundongos transgênicos, têm sido relatados desenvolvimento de crises
espontâneas. Neste grupo incluem-se cepas com mutações nocaute de
vários canais iônicos, receptores e outras proteínas sinápticas. A aplicação
local de cristais de penicilina ao córtex cerebral resulta em crises focais,
provavelmente por interferência na transmissão sináptica inibitória. São
frequentemente utilizados fármacos convulsivantes (p. ex.,
pentilenotetrazol [PTZ]), bem como crises provocadas por estimulação
elétrica de todo o cérebro. No modelo do cainato, uma injeção única de
ácido caínico, um agonista dos receptores do glutamato, no núcleo
amidaloide de um rato, pode produzir crises espontâneas, 2 a 4 semanas
mais tarde, que continuam indefinidamente. Acredita-se que isso seja o
resultado do dano excitotóxico nos neurônios inibitórios.
No modelo de Kindling, breves estímulos elétricos de baixa intensidade em
certas regiões do sistema límbico, como as amígdalas, normalmente não
produzem resposta convulsiva, mas se repetidos diariamente durante vários
dias, a resposta aumenta gradualmente até que níveis baixos de estimulação
provoquem crises completas e, eventualmente, as crises começarão a
ocorrer espontaneamente. Esse estado excitado pode persistir
indefinidamente, sendo prevenido pela ação dos antagonistas dos
receptores NMDA ou pela eliminação do receptor de neurotrofinas, TrKb.
Nas epilepsias focais humanas, a remoção cirúrgica de uma região do
córtex danificada pode falhar em curar essa condição, como se a descarga
anômala da região da lesão primária tivesse, de alguma forma, produzido
hiperexcitabilidade secundária em outra parte do cérebro. Além disso, após
lesão grave da cabeça, o tratamento profilático com fármacos
antiepilépticos reduz a incidência de epilepsia pós-traumática, o que sugere
que um fenômeno similar ao da excitação pode estar subjacente a essa
forma de epilepsia.
Mais recentemente, os peixes-zebra foram usados para estudar fenótipos de
epilepsia resultantes de manipulação genética, tanto a eliminação quanto a
adição do gene de mutações específicas. Esta abordagem parece
promissora na triagem de fármacos com atividade contra formas
específicas de epilepsias genéticas (Grone e Baraban, 2015).