Rang e Dale: Farmacologia
Ligação na qual mais de um fármaco está presente
isento de problemas e, atualmente, é comum o cálculo desses
parâmetros a partir dos valores de ligação não transformados por um
método de ajuste de curvas não lineares iterativo.
Até aqui, nossa análise levou em conta apenas a ligação de um ligante a
uma população homogênea de receptores. Para nos aproximarmos da
farmacologia real, precisamos considerar (a) o que acontece quando
mais de um ligante está presente e (b) de que maneira a resposta
tecidual está relacionada com a ocupação dos receptores.
LIGAÇÃO NA QUAL MAIS DE UM FÁRMACO ESTÁ
PRESENTE
▼ Suponhamos que dois fármacos, A e B, que se ligam ao mesmo
receptor com as constantes de dissociação KA e KB, respectivamente,
estejam presentes nas concentrações xA e xB. Se os dois fármacos
competem entre si (i. e., o receptor é capaz de acomodar apenas um
deles por vez), então, ao aplicarmos o mesmo raciocínio utilizado na
situação anteriormente descrita, que envolve apenas um fármaco, a
ocupação dos receptores pelo fármaco A será dada por:
A comparação desse resultado com a Equação 2.5 mostra que, conforme
esperado, a adição do fármaco B reduz a ocupação dos receptores pelo
fármaco A. A Figura 2.4A (p. 11) mostra as curvas de ligação previstas
para A na presença de concentrações crescentes de B, revelando um
desvio sem qualquer alteração na inclinação ou no valor máximo, o que
caracteriza o efeito farmacológico de um antagonista competitivo (ver
Figura 2.5). O grau do desvio para a direita, em escala logarítmica,
representa o valor da razão (rA, dada por xA’/xA, em que xA’ corresponde
à concentração aumentada de A), por meio da qual a concentração do
fármaco A precisa ser elevada de tal modo que ele possa superar a
competição realizada por B. O rearranjo da Equação 2.9 mostra que
Assim, rA depende apenas da concentração e da constante de equilíbrio
do fármaco competidor B, e não da concentração ou da constante de
equilíbrio de A.
Se A for um agonista e B, um antagonista competitivo, supondo-se que
a resposta do tecido seja uma função de PA, e não necessariamente uma
função linear, então o valor de r A determinado pelo desvio da curva da
concentração do agonista versus efeito em diferentes concentrações do
antagonista poderá ser utilizado para estimar a constante de dissociação
de equilíbrio KB do antagonista. Tais estimativas farmacológicas de rA
são, em geral, denominadas razões de dose relativa ao agonista (mais
apropriadamente razões de concentração, embora a maioria dos
farmacologistas utilize o termo impróprio, mais antigo). Essa equação
(2.10) simples e muito útil é conhecida como equação de Schild, em
homenagem ao farmacologista que a utilizou pela primeira vez para
analisar o antagonismo farmacológico.
A Equação 2.10 pode ser logaritmicamente expressa ao se assumir a
seguinte forma:
Assim, o gráfico de log (rA–1) versus log xB, geralmente chamado
gráfico de Schild (como mostra a Figura 2.5), deve originar uma linha
reta com inclinação unitária (i. e., seu gradiente é igual a 1) que
intercepta o eixo das abscissas em um ponto igual ao log KB. Adotando
a notação usada em pH e pK, a potência do antagonista pode ser
expressa como um valor de pA 2; em condições de antagonismo
competitivo, pA2 = –log KB. Numericamente, pA2 é definido como o
logaritmo negativo da concentração molar do antagonista necessária
para produzir uma razão de dose relativa ao agonista igual a 2. Como
ocorre com a notação pH, sua principal vantagem é produzir números
simples: um pA2 de 6,5 equivale a um K –7 B de 3,2 × 10 mol/l.
Essa análise do antagonismo competitivo mostra as seguintes
características da razão de dose r:
• Depende apenas da concentração e da constante de equilíbrio do antagonista, e não da
dimensão da resposta que é escolhida como ponto de referência para as medições (desde que seja submáxima)
• Não depende da constante de equilíbrio do agonista
• Aumenta linearmente com x , e a inclinação da curva do gráfico (r –1) versus x é igual a B A B
1/K ; essa relação, por ser independente das características do agonista, deve ser a mesma B
para um antagonista versus todos os agonistas que atuam sobre a mesma população de receptores.
Essas características foram comprovadas em muitos exemplos de
antagonismo competitivo (ver Figura 2.5).
Nesta seção, evitamos nos aprofundar e simplificamos
consideravelmente a teoria. À medida que aprendemos mais acerca de
como os receptores atuam, em nível molecular, para produzir seus
efeitos biológicos (ver Capítulo 3), as deficiências desse tratamento
teórico tornam-se mais evidentes. O modelo dos dois estados pode ser
incorporado sem dificuldade, mas surgem complicações quando