Rang e Dale: Farmacologia
Eliminação biliar e circulação êntero-hepática
HEPÁTICA
As células hepáticas transferem diversas substâncias, inclusive fármacos, do
plasma para a bile por sistemas de transporte semelhantes aos do túbulo
renal, incluindo transportadores de cátions (OCT) e de ânions orgânicos
(OAT) e glicoproteínas P (P-gp) (ver Capítulo 9). Alguns compostos de
fármacos hidrofílicos (principalmente glicuronídios) ficam concentrados na
bile e são enviados para o intestino, em que o glicuronídio pode ser
hidrolisado, regenerando o fármaco ativo; o fármaco pode então ser
reabsorvido e o ciclo se repete, em um processo denominado circulação
êntero-hepática. O resultado é um “reservatório” de fármaco recirculante
que pode representar até cerca de 20% do total de fármaco presente no
organismo, prolongando sua ação. Exemplos em que isso é importante
incluem morfina (ver Capítulo 43) e etinilestradiol (ver Capítulo 36).
Diversos fármacos são eliminados pela bile em quantidades consideráveis.
O vecurônio (um relaxante muscular não despolarizante; ver Capítulo 14) é
um exemplo de fármaco que é eliminado inalterado na bile. A rifampicina
(ver Capítulo 52) é absorvida no intestino e desacetilada lentamente,
retendo sua atividade biológica. As duas formas são secretadas na bile, mas
a forma desacetilada não é reabsorvida e, assim, com o passar do tempo, a
maior parte do fármaco abandona o organismo nessa forma por meio das
fezes.
ELIMINAÇÃO RENAL DE FÁRMACOS E SEUS
METABÓLITOS
Depuração (clearance) renal A eliminação de fármacos pelos rins é mais bem quantificada pela
depuração (ou clearance) renal (CLren, ver Capítulos 11 e 30), definida como o volume de plasma que contém a quantidade da substância removida
pelos rins na unidade de tempo. Ela é calculada a partir da concentração
plasmática, Cp, da concentração urinária, Cu, e da velocidade do fluxo
urinário, Vu, por meio da seguinte equação:
O CL ren varia muito para os diversos fármacos, desde menos de 1 ml/min até o máximo teórico dado pelo fluxo plasmático renal, que é de
aproximadamente 700 ml/min, medido pela depuração do ácido p-amino-
hipúrico (PAH) (a eliminação renal de PAH é próxima de 100%).
Existe muita diferença na velocidade com que os fármacos são
eliminados pelos rins, variando desde a penicilina (ver Capítulo 52), que é
retirada quase completamente do sangue (como o PAH) em uma única
passagem pelos rins, até a amiodarona (ver Capítulo 22) e o risedronato
(ver Capítulo 37), que são depurados de modo extremamente lento. A
maioria dos fármacos encontra-se entre esses dois extremos. Três processos
fundamentais são responsáveis pela eliminação renal dos fármacos:
1. Filtração glomerular.
2. Secreção tubular ativa.
3. Reabsorção passiva (difusão pelo líquido tubular concentrado e
reabsorção pelo epitélio tubular).
Filtração glomerular
Os capilares glomerulares possibilitam que moléculas de fármacos com
peso molecular abaixo de 20 kDa se difundam para o filtrado glomerular. Esses capilares são quase completamente impermeáveis à albumina
plasmática (peso molecular de aproximadamente 68 kDa), mas a maioria
dos fármacos – com exceção de macromoléculas como a heparina (ver
Capítulo 25) ou biofármacos (ver Capítulo 5) – cruza a barreira livremente.
Se um fármaco se liga à albumina plasmática, apenas o fármaco livre é
filtrado. Se cerca de 98% de um fármaco, como a varfarina (ver Capítulo
25), estiver ligado à albumina, a concentração no filtrado é de apenas 2%
daquela do plasma e, consequentemente, a eliminação por filtração estará
correspondentemente diminuída.
Tabela 10.7 Fármacos importantes e substâncias
relacionadas secretados ativamente no túbulo
proximal renal por transportadores OAT ou
OCT.
OAT OCT
Ácido p-amino-hipúrico Amilorida
Furosemida Dopamina
Conjugados do ácido glicurônico Histamina
Conjugados de glicina Mepacrina
Indometacina Mor na
Metotrexato Petidina
Penicilina Compostos de amônio quaternário
Probenecida Quinina
Conjugados de sulfato 5-hidroxitriptamina (serotonina)
Diuréticos tiazídicos Triantereno
Ácido úrico
Secreção tubular
Até 20% do fluxo plasmático renal é filtrado pelo glomérulo, deixando pelo
menos 80% do fármaco que chega ao rim passar para os capilares
peritubulares do túbulo proximal. Aqui, as moléculas dos fármacos são
transferidas para o lúmen tubular por dois sistemas de transportadores
independentes e relativamente não seletivos (ver Capítulo 9). Um destes, o
OAT, transporta os fármacos ácidos na sua forma aniônica negativa (bem
como muitos outros ácidos endógenos, como o ácido úrico), enquanto o
OCT lida com bases orgânicas na forma protonada catiônica. A Tabela 10.7
apresenta alguns dos fármacos mais importantes transportados por esses
dois sistemas. Os transportadores OAT podem mover moléculas de
fármacos contra gradiente eletroquímico e, consequentemente, reduzir a
concentração plasmática praticamente a zero; enquanto os OCT facilitam o
transporte a favor do gradiente eletroquímico. Como pelo menos 80% do
fármaco que chega aos rins é apresentado ao transportador, a secreção
tubular é potencialmente o mecanismo mais efetivo de eliminação renal de
fármacos. Diferentemente da filtração glomerular, a transferência mediada
por transportadores pode efetuar a depuração máxima de um fármaco,
mesmo quando a maior parte dele está ligada a proteínas plasmáticas.2
Apesar de cerca de 80% da penicilina (ver Capítulo 52), por exemplo, estar
ligada a proteínas plasmáticas e, portanto, só ser depurada lentamente pela
filtração, o fármaco é removido quase completamente pela secreção tubular
proximal, e sua velocidade global de eliminação é bastante alta.
Muitos fármacos competem pelo mesmo sistema de transporte (Tabela
10.7), levando a interações medicamentosas. Como exemplo, a probenecida foi desenvolvida originariamente para potenciar a penicilina,
retardando sua secreção tubular (ver adiante).
Tabela 10.8 Exemplos de fármacos que são eliminados
praticamente inalterados na urina.
Porcentagem Fármacos eliminados
100 a 75 Furosemida, gentamicina, metotrexato, atenolol, digoxina
75 a 50 Benzilpenicilina, cimetidina, oxitetraciclina, neostigmina
Cerca de 50 Propantelina, tubocurarina
Difusão através do túbulo renal
A água é reabsorvida conforme o líquido atravessa o túbulo e, por isso, o
volume de urina produzida é de aproximadamente 1% do volume do
filtrado glomerular. Consequentemente, se o túbulo for livremente
permeável às moléculas do fármaco, aproximadamente 99% do fármaco
filtrado será reabsorvido passivamente a favor do gradiente de concentração
resultante. Assim, a eliminação dos fármacos lipossolúveis é mínima,
enquanto fármacos polares, cuja permeabilidade tubular é baixa,
permanecem no lúmen do túbulo, tornando-se progressivamente mais
concentrados à medida que a água é reabsorvida. Fármacos polares tratados
dessa forma incluem a digoxina e antibióticos aminoglicosídios,
constituindo um grupo relativamente pequeno, mas importante, de fármacos
(Tabela 10.8), que não são inativados pelo metabolismo, e a velocidade de
eliminação renal é o principal fator determinante da duração de sua ação.
Esses fármacos devem ser empregados com especial cautela em indivíduos cuja função renal esteja diminuída, incluindo idosos e pacientes com doença