Fármacos vasodilatadores

adenililato ciclase nos ductos coletores renais. A vasoconstrição é mediada

pelos receptores V 1 (dois subtipos, ver Capítulo 34), exige concentrações

mais altas de ADH e envolve ativação da fosfolipase C (ver Capítulo 3). O

ADH causa vasoconstrição generalizada, incluindo os vasos cutâneos,

celíacos, mesentéricos e coronários. Afeta, também, outros músculos lisos

(p. ex., gastrintestinais e uterinos), e causa cólicas abdominais por essa

razão. A vasopressina ou seu análogo, a terlipressina, é comumente usada

para tratar pacientes com varizes esofágicas sangrantes e hipertensão portal

antes de um tratamento endoscópico mais definitivo, embora os

gastroenterologistas também tenham a opção de usar a octreotida

(indicação não regulamentada; ver Capítulo 34) para tal. Pode também ter

um papel no tratamento do choque vasodilatador (p. 307).

 

Endotelina

As endotelinas foram discutidas anteriormente no contexto de seus papéis

fisiológicos; como explicado, apresentam ações vasodilatadoras e

vasoconstritoras, mas predominando a vasoconstrição. A administração

intravenosa causa vasodilatação transitória seguida por vasoconstrição

profunda e de longa duração. As endotelinas são vasoconstritores ainda

mais potentes que a angiotensina II. Até agora, não têm usos clínicos, e os

antagonistas da endotelina foram liberados apenas para a hipertensão

pulmonar primária (p. 308).

 

FÁRMACOS VASODILATADORES

Os vasodilatadores têm papel importante no tratamento de problemas

comuns, incluindo hipertensão, insuficiência cardíaca e angina de peito, bem como certos distúrbios menos comuns, porém sérios, incluindo

hipertensão pulmonar e doença de Raynaud.

 

Vasodilatadores de ação direta

Os alvos sobre os quais estes fármacos agem para relaxar a musculatura lisa

vascular incluem os canais de cálcio dependentes de voltagem na

membrana plasmática, os canais do retículo sarcoplasmático (liberação ou

recaptação de Ca2+) e as enzimas que determinam a sensibilidade das

proteínas contráteis ao Ca2+ (ver Figura 4.10).

 

Substâncias vasoconstritoras

 

• Os principais grupos são as aminas simpatomiméticas (de ação direta e indireta, ver

Capítulo 15), certos eicosanoides (especialmente tromboxano A 2; ver Capítulo 18),

peptídios (angiotensina II, ADH e endotelina; ver Capítulo 19) e um grupo de fármacos

variados (p. ex., alcaloides do ergot, ver Capítulo 16)

• Os usos clínicos incluem aplicações locais (p. ex., descongestão nasal, coadministração

com anestésicos locais). As aminas simpatomiméticas e o ADH são usados no choque

circulatório. A epinefrina é salvadora no choque ana lático e na parada cardíaca. O ADH

ou a terlipressina (um análogo) têm sido usados como infusão intravenosa para cessar o

sangramento de varizes esofágicas antes da cirurgia em pacientes com hipertensão portal

causada por doença hepática.

 

■ Antagonistas do cálcio

Os antagonistas do cálcio do tipo L são discutidos no Capítulo 22.

 

■ Fármacos que ativam canais de potássio Alguns fármacos (p. ex., minoxidil e diazóxido) relaxam a musculatura lisa

por indução à abertura de canais K ATP (Figura 23.6). Essa ação hiperpolariza as células e “desliga” os canais de cálcio dependentes de voltagem. Os

ativadores dos canais de potássio trabalham pela ação antagonizante da ATP

intracelular nesses canais.

O minoxidil (atuando por meio de um metabólito ativo de sulfato) é um

vasodilatador especialmente potente e com duração de ação prolongada,

usado como fármaco de último recurso no tratamento de hipertensão grave

não responsiva a outros fármacos. Causa hirsutismo (de fato, o metabólito

ativo é usado como creme tópico para tratar calvície, ver Capítulo 28);

acentuada retenção de sal e água, por isso geralmente é prescrito em

combinação com um diurético de alça; e taquicardia reflexa, a qual pode ser

prevenida com o uso de um antagonista β-adrenérgico. O nicorandil (ver

Capítulo 22), usado na angina refratária, combina ativação de canais K ATP com atividade doadora de NO.

 

Figura 23.6 Canais de potássio sensíveis a ATP. Registro de patch clamp (ver Capítulo

3) de uma célula B pancreática secretora de insulina: a saponina permeabilizou a célula, com perda do ATP intracelular, causando abertura dos canais (deflexão para cima) até serem inibidos pelo ATP. A adição de diazóxido, um vasodilatador (que também inibe a secreção de insulina; ver texto) reabre os canais. Na musculatura lisa, isso causa hiperpolarização e relaxamento. (Redesenhada de Dunne et al., 1990. Br. J. Pharmacol. 99, 169.)

 

■ Fármacos que atuam por meio de nucleotídios cíclicos

Ativação da ciclase

Muitos fármacos relaxam a musculatura lisa vascular por aumento da

concentração celular de GMPc ou cAMP. Por exemplo, o NO, os nitratos e

os peptídios natriuréticos atuam por intermédio do GMPc (ver Capítulos 21

e 22); BAY41-2272, uma pirazolopiridina, ativa a guanililato ciclase

solúvel por meio de um ponto independente de NO (ver Capítulo 21). Os

β 2-agonistas, a adenosina e a PGI2 aumentam o cAMP citoplasmático (ver

Capítulos 15, 17 e 18). A dopamina tem ações mistas, vasodilatadoras e

vasoconstritoras. Dilata, seletivamente, os vasos renais, em que aumenta o

cAMP por ativação da adenililato ciclase. Quando administrada em infusão

intravenosa, a dopamina produz um misto de efeitos cardiovasculares

decorrentes de ações agonistas sobre os receptores α e β-adrenérgicos, bem

como sobre os receptores de dopamina. A pressão arterial aumenta

discretamente, mas os principais efeitos são a vasodilatação na circulação

renal e o aumento do débito cardíaco. A dopamina foi amplamente usada

em unidades de terapia intensiva (UTI) em pacientes nos quais parecia

iminente uma insuficiência renal associada à diminuição da perfusão renal;

apesar do seu efeito benéfico sobre a hemodinâmica renal, ensaios clínicos

demonstraram que não melhora a sobrevida nessas circunstâncias, e este

uso está obsoleto. A nesiritida, uma forma recombinante do peptídio

natriurético humano do tipo B (BNP) (ver Capítulo 22), foi amplamente

utilizada nos EUA para o tratamento de insuficiência cardíaca aguda

descompensada, mas os dados da eficácia não impressionaram (O’Connor

et al., 2011). Contudo, o sacubitril, profármaco de um metabólito ativo

sacubitilato, um inibidor da neprilisina (também conhecida como endopeptidase neutra [NEP]), aumenta os peptídios natriuréticos circulantes

(BNP e ANP) e, em combinação fixa com a valsartana, é eficaz no

tratamento da insuficiência cardíaca crônica (ver adiante, p. 305).

O nitroprussiato (nitroferricianeto) é um potente vasodilatador que

atua pela liberação de NO (ver Capítulo 21). Diferentemente dos nitratos

orgânicos, atua igualmente sobre a musculatura arterial e venosa. Sua

utilidade clínica é limitada porque precisa ser administrado IV. Sofre

hidrólise em solução (particularmente quando exposto à luz), com formação

de cianeto. A solução intravenosa, portanto, precisa ser preparada

recentemente a partir do pó seco e protegida da luz. O nitroprussiato é

rapidamente convertido em tiocianato no organismo, sendo sua meia-vida

plasmática de apenas alguns minutos, sendo necessário, então, ser

administrado em infusão contínua com cuidadoso monitoramento para

evitar hipotensão. O uso prolongado causa acúmulo de tiocianato e

toxicidade (fraqueza, náuseas e inibição da função tireoidiana);

consequentemente, o nitroprussiato é útil somente para tratamento a curto

prazo (geralmente até um máximo de 72 h). É usado em UTI para

emergências hipertensivas, para produzir hipotensão controlada durante

cirurgia e para reduzir o trabalho cardíaco durante disfunção cardíaca

reversível, que ocorre depois de cirurgia de revascularização do miocárdio.

Inibição de fosfodiesterases

As fosfodiesterases (PDE; do inglês, phosphodiesterases; ver Capítulo 3)

compreendem pelo menos 14 isoenzimas distintas. Ao lado de outras ações,

as metilxantinas (p. ex., teofilina) e a papaverina são inibidores não

seletivos das PDE. As metilxantinas exercem seus principais efeitos sobre a

musculatura lisa brônquica e sobre o SNC e são discutidas nos Capítulos 29

e 49. Além da inibição da PDE, algumas metilxantinas também são

antagonistas dos receptores de purinas (ver Capítulo 17). A papaverina,

produzida a partir dos frutos imaturos (cápsulas) da papoula (ver Capítulo

43), relaxa a musculatura lisa vascular. Não se conhece inteiramente seu

mecanismo de ação, que parece envolver uma combinação de inibição de

PDE com bloqueio de canais de cálcio. Os inibidores seletivos da PDE tipo

III (p. ex., milrinona) aumentam o cAMP no músculo cardíaco. Apresenta

efeito inotrópico positivo, mas, apesar da melhora hemodinâmica a curto

prazo, aumentam a mortalidade na insuficiência cardíaca, possivelmente

por causar arritmias. O dipiridamol, além de aumentar as ações da

adenosina (ver Capítulo 17), causa também vasodilatação por inibição de

PDE. Os inibidores seletivos da PDE tipo V (p. ex., sildenafila) inibem a

degradação do GMPc, potencializando, assim, a sinalização NO. O fármaco

revolucionou o tratamento da disfunção erétil (ver Capítulo 36) e tem

potencial terapêutico em outras situações, incluindo hipertensão pulmonar

(ver boxe clínico, p. 308).

Vasodilatadores

 

• Atuação dos vasodilatadores:

– Aumentar o uxo sanguíneo tecidual local

– Reduzir a pressão arterial

– Reduzir a pressão venosa central

• Reduzem o trabalho cardíaco ao diminuir a pre-carga (redução da pressão de enchimento)

e pos-carga (redução da resistência vascular) cardíacas

• Principais usos:

– Terapia anti-hipertensiva (p. ex., antagonistas da angiotensina II do tipo 1 [AT1],

antagonistas do cálcio e antagonistas α1-adrenérgicos)

– Tratamento/pro laxia de angina (p. ex., antagonistas do cálcio, nitratos)

Tratamento de insu ciência cardíaca (p. ex., inibidores da enzima conversora da

–

angiotensina, antagonistas AT 1)

– Tratamento de disfunção erétil.

 

Vasodilatadores com mecanismos de ação desconhecidos

 

■ Hidralazina

A hidralazina atua principalmente relaxando as artérias e arteríolas,

causando queda de pressão arterial acompanhada por taquicardia reflexa e

aumento do débito cardíaco. Interfere na ação do trifosfato de inositol sobre

a liberação de Ca2+ do retículo sarcoplasmático. Seu uso clínico original foi

na hipertensão e ainda é usada para tratamento a curto prazo de hipertensão

grave na gravidez, mas pode causar um distúrbio imunológico que se

assemelha ao lúpus eritematoso sistêmico (LES),7 de modo que, na

atualidade, dá-se preferência a outros agentes para o tratamento a longo prazo da hipertensão. Tem lugar no tratamento de insuficiência cardíaca em

pacientes de origem africana, em combinação com um nitrato orgânico de

ação prolongada (ver boxe clínico, p. 306).

 

■ Etanol

O etanol (ver Capítulo 50) dilata vasos cutâneos, causando o familiar rubor

da pessoa alcoolizada. Alguns anestésicos gerais (p. ex., propofol) causam

vasodilatação como efeito indesejável (ver Capítulo 42).

 

Vasodilatadores de ação indireta

Os fármacos vasodilatadores de ação indireta atuam inibindo os sistemas

vasoconstritores, ou seja, o sistema nervoso simpático (ver Capítulo 15) e

os sistemas renina-angiotensina-aldosterona e endotelina ou pela

potencialização de vasodilatadores endógenos, como os peptídios

natriuréticos (ver Capítulo 22 e mais adiante neste capítulo, p. 305).

Acredita-se que o controle central da vasoconstrição mediada pelo

simpático afete os receptores α 2-adrenérgicos e outra classe de receptores,

denominados receptores de imidazolina I1, presentes no tronco encefálico,

na parte rostral anterolateral do bulbo. A clonidina (agonista do receptor α2-adrenérgico, agora amplamente obsoleto como fármaco anti-hipertensivo) e

a moxonidina, agonista do receptor I 1, diminuem a pressão sanguínea mediante redução da atividade simpática no SNC. Além disso, muitos

vasodilatadores (p. ex., acetilcolina, bradicinina, substância P) exercem

alguns ou todos os seus efeitos por estimulação da biossíntese de

prostaglandinas vasodilatadoras ou de NO (ou de ambos) pelo endotélio

vascular (ver anteriormente e Capítulo 21), causando, assim, antagonismo

funcional do tônus constritor promovido pelos nervos simpáticos e pela

angiotensina II.

Muitos fármacos úteis bloqueiam o sistema renina-angiotensina-

aldosterona (SRAA – ver Tabela 23.4 para um resumo de antagonistas

seletivos) em um dos vários pontos:

 

• Liberação de renina: os antagonistas β-adrenérgicos inibem a liberação

de renina (ver Capítulo 15)

• Atividade da renina: inibidores da renina inibem a conversão de

angiotensinogênio em angiotensina I

• ECA: IECA (ver adiante) bloqueiam a conversão de angiotensina I em

angiotensina II

• Receptores tipo 1 da angiotensina II (AT1): antagonistas dos receptores

AT 1 (ver adiante)

• Receptores da aldosterona: antagonistas dos receptores da aldosterona

(ver adiante).

 

Tabela 23.4 Resumo dos fármacos que inibem o sistema

renina-angiotensina-aldosterona.

 

Classe Fármaco Farmacocinética Usos Observações b adversos a Efeitos

Tosse

 

Inibidores de Ação curta Hipertensão Os IECA são t 1/2 ~2 Hipotensão depurados h Insu ciência Captopril principalmente Proteinúria ECA cardíaca Doses 2 a 3 por eliminação

vezes/dia Distúrbios do renal Após IAM

paladar

Enalapril Profármaco – o Tosse Como o captopril Lisinopril,

metabólito ativo é perindopril,

Hipotensão

ramipril,

Comprometimento

o enalaprilate t renal reversível trandolapril são 1/2 ~11 h (em pacientes com semelhantes

estenose da artéria

Doses 1 a 2 Alguns estão

renal)

vezes/dia aprovados para

outros usos (p. ex.,

AVE, hipertro a

ventricular

esquerda)

Hipotensão

 

Dano renal Hipertensão Os BRA são

BRA reversível (em depurados por

Valsartana t ~6 h Insu ciência 1/2

pacientes com cardíaca metabolismo

hepático

estenose da artéria

renal)

Metabólito de ação A irbesartana é

Como a valsartana

Losartana prolongada t1/2 Como a valsartana similar, com t1/2

Nefropatia diabética

~8 h ~10 a 15 h

 

t1/2 5 a 10 h Administrado na

forma de

Ação prolongada,

Candesartana Como a valsartana Como a valsartana profármaco éster

pois o complexo

(candesartana

com o receptor é

cilexetila)

estável

A FDA alertou

contra a

Baixa

combinação com

biodisponibilidade

renina Alisquireno oral e diarreia Inibidor da Como a valsartana, Hipertensão IECA ou BRA em essencial pacientes com

t comprometimento 24 h 1/2

renal + diabetes

melito

Antagonistas Eplerenona t 3 a 5 h Como a valsartana, Insu ciência Precaução na 1/2

da especialmente cardíaca após IAM insu ciência renal;

aldosterona hiperpotassemia monitorar o

potássio

Náuseas, diarreia

plasmático

 

Como a Hiperaldosteronismo eplerenona, e primário

Profármaco

efeitos

convertido em Insu ciência

estrogênicos

Espironolactona canrenona, que cardíaca

(ginecomastia,

apresenta t1/2 ~24 h irregularidades Edema e ascite (p.

menstruais, ex., na cirrose disfunção erétil) hepática)

a Todos os fármacos listados são ativos por via oral.

bOs efeitos adversos comuns a todos esses fármacos incluem hiperpotassemia (especialmente em pacientes com função renal

comprometida) e teratogênese. BRA, bloqueador do receptor da angiotensina; AVE, acidente vascular encefálico; ECA, enzima

conversora da angiotensina; IECA, inibidor da enzima conversora de angiotensina; IAM, infarto agudo do miocárdio.

Figura 23.7 O ponto ativo da enzima conversora de angiotensina. A. Ligação da angiotensina I. B. Ligação do inibidor captopril, que é um análogo do dipeptídio terminal da angiotensina I.

 

■ Inibidores de renina

O alisquireno, um inibidor da renina, não peptídico, ativo por via oral, foi

desenvolvido e registrado como fármaco anti-hipertensivo. É um triunfo do

desenho de fármacos e diminui a pressão sanguínea, mas apresenta efeitos

adversos que incluem diarreia (comum), insuficiência renal aguda, eventos

cardiovasculares em pacientes com diabetes melito e, raramente,

angioedema e reações alérgicas graves.

 

■ Inibidores da enzima conversora de angiotensina

O primeiro IECA a ser comercializado foi o captopril (Figura 23.7), um

dos primeiros exemplos de projeto de fármaco bem-sucedido com base no

conhecimento químico da molécula-alvo. Verificou-se também que vários

peptídios pequenos eram inibidores fracos da enzima.8 O captopril foi

elaborado para combinar as propriedades estéricas de tais antagonistas

peptídicos em uma molécula não peptídica, que era ativa quando

administrada por via oral. Apresenta meia-vida plasmática curta (cerca de 2

h) e deve ser administrado 2 a 3 vezes/dia. Muitos dos IECA desenvolvidos

subsequentemente (Tabela 23.4), que são amplamente usados na clínica,

têm duração de ação mais longa e são administrados 1 vez/dia.

Efeitos farmacológicos

Os IECA causam apenas uma pequena queda da pressão arterial em

indivíduos saudáveis que estejam consumindo a quantidade de sal contida

em uma dieta ocidental normal, porém uma queda muito maior nos

hipertensos, particularmente naqueles em que a secreção de renina esteja

aumentada (p. ex., nos pacientes que recebem diuréticos). Os IECA afetam os vasos de capacitância e de resistência e reduzem a carga cardíaca, bem

como a pressão arterial. Atuam, preferencialmente, sobre os leitos

vasculares sensíveis à angiotensina, que incluem os rins, o coração e o

cérebro. Essa seletividade pode ser importante para sustentar a perfusão

adequada desses órgãos vitais em face da redução da pressão de perfusão. A

estenose crítica da artéria renal9 é uma exceção, caso em que a inibição da

ECA acarreta queda da taxa de filtração glomerular (ver adiante).

Os usos clínicos dos IECA estão resumidos no boxe clínico.

 

Usos clínicos dos inibidores da enzima conversora de angiotensina

 

• Hipertensão

• Insu ciência cardíaca

• No pos-infarto do miocárdio (especialmente quando houver disfunção ventricular)

• Em indivíduos com alto risco de cardiopatia isquêmica

• Nefropatia diabética

• Insu ciência renal crônica para prevenir a progressão.

 

Efeitos adversos

Os efeitos adversos (ver Tabela 23.4) diretamente relacionados com a

inibição da ECA são comuns a todos os fármacos dessa classe. Entre eles

está a hipotensão, especialmente após a primeira dose e particularmente em

pacientes com insuficiência cardíaca que tenham sido tratados com

diuréticos de alça, nos quais o sistema renina-angiotensina está ativado. O

efeito adverso persistente mais comum é a tosse seca, possivelmente

decorrente de acúmulo de bradicinina (ver Capítulo 19). O acúmulo de

cininas pode também explicar, em parte, o aparecimento de angioedema (edema doloroso em tecidos que pode ser letal se envolver as vias

respiratórias); esse efeito adverso cancelou a introdução de omapatrilate,

um inibidor combinado de IECA/NEP, e também pode ocorrer, embora com

menor frequência, durante o tratamento com sacubitril, um inibidor

seletivo de NEP usado para insuficiência cardíaca crônica (ver adiante). O

tratamento de pacientes com estenose bilateral grave da artéria renal com

inibidores da ECA acarreta desenvolvimento de insuficiência renal. Esse

efeito é previsível, porque a filtração glomerular é mantida em nível

normal, contra a baixa pressão arteriolar aferente ocasionada pela

angiotensina II, que causa constrição seletiva das arteríolas eferentes; a

hiperpotassemia pode ser grave, em razão da redução da secreção da

aldosterona. Tal insuficiência renal é reversível, uma vez reconhecida

prontamente e suspenso o tratamento com o IECA.

 

■ Antagonistas do receptor de angiotensina II

Losartana, candesartana, valsartana e irbesartana (as chamadas

sartanas) são antagonistas não peptídicos dos receptores AT1 (BRA), ativos

por via oral. Os BRA diferem farmacologicamente dos IECA (Figura 23.8),

mas se comportam de maneira semelhante a estes, com a exceção de não

causarem tosse – o que é compatível com a explicação da “acumulação de

bradicinina” desse efeito colateral, comentada anteriormente. Os IECA, no

entanto, têm uma base de evidência mais robusta que os BRA, reduzindo a

morbidade e a mortalidade cardiovascular na hipertensão (incluindo o

acidente vascular encefálico [AVE]) em comparação ao placebo. Por

questões éticas, não estão disponíveis dados de estudos controlados com

placebo para BRA usados como agente único, visto que foram introduzidos

depois de estar disponível evidência incontroversa da eficácia de outras classes de fármacos. A situação ficou nublada com a evidência de dados de

ensaios clínicos fabricados em vários estudos da valsartana.

A ECA não é a única enzima capaz de formar angiotensina II, pois a

quimase (que não é inibida pelos IECA) fornece uma via alternativa. Não se

sabe se as vias alternativas da formação de angiotensina II são importantes

in vivo, mas, se assim for, então os BRA poderiam ser mais eficazes que os

IECA quando essas vias alternativas estão ativas. Mais uma vez, não se

sabe se algum dos efeitos benéficos dos IECA é mediado por

bradicinina/NO. Portanto, não é prudente supor que os BRA

necessariamente compartilharão todas as propriedades terapêuticas dos

IECA, embora haja uma considerável sobreposição nas indicações clínicas

desses medicamentos (ver Tabela 23.4).

 

■ Inibição da endopeptidase neutra (NEP, neprilisina)

▼ A NEP (ver também Capítulo 22) é uma metaloprotease dependente

de zinco que inativa vários mediadores peptídicos, incluindo não apenas

os peptídios natriuréticos (ANP e BNP), mas também glucagon,

encefalinas, substância P, neurotensina, ocitocina e bradicinina.

Também degrada o peptídio beta-amiloide (um suspeito na patogênese

da doença de Alzheimer, ver Capítulo 41). Em pessoas saudáveis, é

expresso em muitos tecidos, incluindo rim e pulmão. Vários inibidores

da NEP foram desenvolvidos para possíveis indicações, incluindo

analgesia e hipertensão; como já mencionado, um desses medicamentos,

o omapatrilate, é um inibidor combinado de IECA/NEP que não foi

introduzido porque originou angioedema.

Figura 23.8 Comparação dos efeitos da inibição da enzima conversora de

angiotensina e do bloqueio do receptor da angiotensina na vasculatura do antebraço humano. A. Efeito da infusão de angiotensina II na artéria braquial sobre o fluxo sanguíneo do antebraço após administração oral de placebo, enalapril (10 mg) ou losartana (100 mg). B. Efeito da infusão de bradicinina na artéria braquial, como em A. (De Cockcroft, J.R. et al., 1993. J. Cardiovasc. Pharmacol. 22, 579-584.)