Rang e Dale: Farmacologia
Lítio
agentes antiepilépticos são geralmente referidos como fármacos de
estabilização do humor.
Outros agentes que podem apresentar algum efeito benéfico para o
tratamento do transtorno bipolar são os benzodiazepínicos (para acalmar,
induzir solonência e reduzir a ansiedade), memantina, amantadina e
cetamina. A utilização de fármacos antidepressivos é controversa. É
recomendada sua administração em conjunto com um agente antimania,
pois, em alguns pacientes, esses fármacos podem induzir ou aumentar a
mania.
Usados profilaticamente no transtorno bipolar, os fármacos impedem as
oscilações de humor e, desse modo, podem reduzir as fases depressiva e
maníaca da doença. São administrados durante longos períodos, e seus
efeitos benéficos levam 3 a 4 semanas para se desenvolver. Administrados
em crise aguda, são eficazes somente para reduzir a fase de mania, mas não
a fase depressiva (embora o lítio, algumas vezes, seja usado como adjunto
dos antidepressivos em casos graves de depressão unipolar).
LÍTIO
O efeito psicotrópico do lítio foi descoberto em 1949 por Cade, que previu
que os sais de urato deveriam impedir a indução pela uremia de um estado
de hiperexcitabilidade em cobaias. Ele verificou que o urato de lítio
produzia um efeito, rapidamente visto que se devia ao lítio, e não ao urato, e
prosseguiu mostrando que o lítio produzia melhora rápida em um grupo de
pacientes maníacos.
Os fármacos antiepilépticos atípicos (ver adiante) são igualmente
eficazes em tratar a mania aguda; atuam mais rapidamente e são
consideravelmente mais seguros, de modo que o uso clínico do lítio é confinado principalmente ao controle profilático do transtorno maníaco-
depressivo. A utilização do lítio vem declinando.5 Seu uso é relativamente
difícil, visto que necessita de monitoramento constante da concentração
plasmática e existe potencial para problemas no caso de pacientes com
lesão renal e de interações medicamentosas, como, por exemplo, com
diuréticos (ver Capítulo 58). O lítio pode apresentar efeitos benéficos em
doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer (ver Capítulo
41).
■ Efeitos farmacológicos e mecanismo de ação
O lítio é clinicamente eficaz em concentração plasmática de 0,5 a 1 mmol/l,
e acima de 1,5 mmol/l produz vários efeitos tóxicos, de modo que a janela
terapêutica é estreita. Em indivíduos normais, 1 mmol/l de lítio no plasma
não apresenta efeitos psicotrópicos apreciáveis. Produz, contudo, muitas
alterações bioquímicas detectáveis, e ainda não está claro como elas podem
estar relacionadas com o seu efeito terapêutico.
O lítio é um cátion monovalente que pode simular o papel do Na+ em
tecidos excitáveis, sendo capaz de permear os canais de Na+ controlados por
voltagem que são responsáveis pela geração de potenciais de ação (ver
Capítulo 4). Não é, contudo, bombeado para fora pela Na+/K+-ATPase e,
portanto, tende a acumular-se dentro de células excitáveis, levando à perda
parcial do K+ intracelular e à despolarização da célula.
Os efeitos bioquímicos do lítio são complexos e inibem muitas enzimas
que participam das vias de transdução de sinais. Acredita-se que os
seguintes efeitos bioquímicos sejam relevantes para suas ações terapêuticas:
• Inibição da inositol monofosfatase, que bloqueia a via fosfatidilinositol
(PI) (ver Capítulo 3) no ponto em que o fosfato de inositol é hidrolisado
a inositol livre, resultando em depleção de PI. Isso impede a formação
de trisfosfato de inositol estimulada por agonistas por intermédio de
vários receptores ligados ao PI e, portanto, bloqueia muitos efeitos
mediados pelos receptores
• Inibição das isoformas de glicogênio sintase quinase 3 (GSK3),
possivelmente por competir com o magnésio por sua associação com
essas quinases. As isoformas GSK3 fosforilam algumas enzimas-chave
envolvidas nas vias que levam à apoptose e à formação de amiloide
(Phiel e Klein, 2001). O lítio pode afetar também as isoformas GSK3
indiretamente por meio da interferência em sua regulação por Akt, uma
serina/treoninoquinase muito semelhante regulada por sinalização
mediada por PI e arrestinas (ver Capítulo 3; Beaulieu et al., 2009).
O lítio inibe a função da proteína G, reduzindo, assim, a ativação do canal
de K+ e a produção de cAMP induzida por hormônios. Também bloqueia
outras respostas celulares (p. ex., a resposta das células tubulares renais ao
hormônio antidiurético e da tireoide ao hormônio tireostimulante; Capítulos
30 e 35, respectivamente). Esse não é, contudo, um efeito acentuado no
cérebro.
A seletividade celular do lítio parece depender de sua recaptação
seletiva, refletindo a atividade dos canais de sódio em diferentes células.
Isso poderia explicar sua ação relativamente seletiva no cérebro e no rim,
embora muitos outros tecidos usem os mesmos segundos mensageiros.
Mesmo com tais esclarecimentos, nossa ignorância sobre a natureza do
transtorno subjacente às oscilações de humor no transtorno bipolar nos
deixa tatear em busca de ligações entre os efeitos bioquímicos e profiláticos
do lítio.
■ Aspectos farmacocinéticos e toxicidade O lítio é administrado por via oral, como sal de carbonato, e é eliminado
pelo rim. Cerca de metade de uma dose oral é eliminada em
aproximadamente 12 horas – o restante, que presumivelmente representa o
lítio captado pelas células, é eliminado durante as próximas 1 a 2 semanas.
Essa fase muito lenta significa que, com dosagem regular, o lítio acumula-
se lentamente durante 2 semanas ou mais, antes de o estado de equilíbrio
ser alcançado. O limite terapêutico estreito para a concentração plasmática
significa que o monitoramento da concentração no plasma é essencial. A
depleção de Na+ reduz a taxa de eliminação pelo aumento da reabsorção do
lítio pelo túbulo proximal e, desse modo, aumenta a probabilidade de
toxicidade. Os diuréticos que atuam distalmente ao túbulo proximal (ver
Capítulo 30) também têm esse efeito, e a doença renal também predispõe à
toxicidade pelo lítio.
Os principais efeitos tóxicos que podem ocorrer durante o tratamento
são os seguintes:
• Náuseas, vômitos e diarreia
• Tremor
• Efeitos renais: poliúria (com sede resultante), decorrente de inibição da
ação do hormônio antidiurético. Ao mesmo tempo, há certa retenção de
Na+ associada ao aumento da secreção de aldosterona. Com o
tratamento prolongado, pode ocorrer lesão tubular renal grave, tornando
essencial monitorar a função renal regularmente em pacientes tratados
com lítio
• Aumento de volume da tireoide, algumas vezes associado a
hipotireoidismo
• Ganho de peso
• Perda de cabelo.