Rang e Dale: Farmacologia
Desenvolvimentos futuros
concebidos para superar o problema incluem a remoção de parte da medula
óssea do próprio paciente antes do tratamento, eliminando as células
cancerosas (usando anticorpos monoclonais específicos) e repondo a
medula após concluída a terapia citotóxica. Atualmente, com frequência,
emprega-se um protocolo em que alíquotas de células-tronco, coletadas do
sangue após a administração do fator de crescimento molgramostim – que
aumenta sua quantidade no sangue –, são expandidas in vitro, utilizando-se
outros fatores de crescimento hematopoéticos (ver Capítulo 26). O uso de
tais fatores de crescimento após a substituição da medula óssea tem sido
bem-sucedido em alguns casos. Outra possibilidade é a introdução, na
medula óssea que foi retirada, do gene mutado que confere resistência a
múltiplos fármacos, de maneira que, quando substituídas, as células da
medula óssea (mas não as células cancerosas) se mostrarão resistentes à
ação citotóxica dos fármacos anticâncer. O ácido folínico pode ser
administrado como suplemento para prevenir anemia ou como um
“salvamento” após uma dose elevada de metotrexato.
DESENVOLVIMENTOS FUTUROS
Como o leitor já terá percebido, a esta altura nossa atual abordagem para
quimioterapia do câncer abrange uma mistura eclética de medicamentos –
alguns muito antigos e outros muito novos –, em uma tentativa de atingir
seletivamente as células cancerosas. Já se verificaram progressos
terapêuticos reais, embora o “câncer” como doença (na verdade, muitas
doenças diferentes, com resultado semelhante) continue a representar
enorme desafio para as futuras gerações de investigadores. Nessa área
terapêutica, provavelmente mais do que em qualquer outra, o debate sobre a
relação risco-benefício do tratamento e sobre a qualidade de vida do paciente assumiu um papel central, e continua a ser uma das principais
áreas de preocupação (Duric e Stockler, 2001; Klastersky e Paesmans,
2001).
Dos recentes avanços na terapia medicamentosa, os inibidores da
tirosinoquinase e os biofármacos têm sido indiscutivelmente os mais
inovadores. Outros fármacos do tipo inibidor das quinases estão sob
investigação ativa (Vargas et al., 2013), assim como substâncias
antiangiogênicas (semelhantes ao bevacizumabe; Ferrarotto e Hoff, 2013).
Novos medicamentos que têm por alvo o receptor HER2 no câncer de
mama foram revisados por Abramson e Arteaga (2011). Warner e
Gustafsson (2010) destacaram as oportunidades oferecidas pela descoberta
de uma nova isoforma do receptor de estrógeno para o tratamento de câncer
de mama dependente de hormônios e de outros cânceres. Adicionalmente,
avanços recentes nos inibidores BTK, que têm como alvo primário os
mecanismos de sinalização não citotóxicos, em conjunto com inibidores dos
checkpoints imunes para reiniciarem os sistemas imunes para que estes
possam novamente reconhecer e destruir as células de câncer, são
paradigmas interessantes para o futuro da concepção inteligente de
fármacos para o câncer. Além disso, o uso de células geneticamente
modificadas como terapias anticâncer de “fármacos vivos” está se tornando
uma realidade. Por exemplo, células T receptoras de antígeno quiméricas
(células CAR-T) foram aprovadas para o tratamento da leucemia
linfoblástica aguda, com ensaios em curso para outros tipos de câncer. Estas
células expressam antígenos modificados dirigidos e que matam células de
câncer. Avanços na tecnologia da edição de genes (p. ex., CRISPR-Cas9 e
TALENs) tornaram possível aos pacientes receber células T alteradas que
matam o câncer, geradas a partir das suas próprias células T ou de um
doador (Delhove e Qasim, 2017). Descobertas impressionantes têm sido observadas com esses “fármacos vivos” em pacientes com câncer, cujos
tratamentos prévios falharam usando quimioterapia-padrão.
▼ Durante anos, as evidências epidemiológicas e experimentais têm
sido acumuladas, o que sugere que o uso crônico de inibidores da ciclo-
oxigenase (COX) (ver Capítulo 27) protege contra o câncer do trato GI
e, possivelmente, de outros locais também. A isoforma COX-2 é
superexpressa em cerca de 85% dos cânceres, e prostanoides originados
a partir dessa fonte podem ativar as vias de sinalização que permitem
que as células escapem à morte por apoptose. A literatura tem se
mostrado controversa, mas, atualmente, o balanço das evidências
favorece a noção de que a COX-2 pode ser um alvo potencialmente
importante para o desenvolvimento de fármacos anticâncer (Khan et al.,
2011). Os inibidores da COX-2 podem, portanto, ser úteis no tratamento
de alguns cânceres, isolados ou em combinação com agentes
quimioterapêuticos convencionais (Ghosh et al., 2010; Kraus et al.,
2013). Ironicamente, alguns autores (Gurpinar et al., 2013) argumentam
que o mecanismo de ação desses inibidores em modelos de câncer não
está relacionado com a inibição da COX. Sem dúvida, esses aparentes
paradoxos serão resolvidos com o passar do tempo.
Boa parte do trabalho está sendo feita na genotipagem do tecido tumoral,
como um guia para selecionar a melhor combinação de fármacos a serem
usados no tratamento de um paciente individual, com base nas
anormalidades genéticas particulares presentes nas células do tumor (Patel
et al., 2013; Dagogo-Jack e Shaw, 2018, para revisões). Essa abordagem,
ainda em seus estágios iniciais, é um exemplo de medicina personalizada
(ver Capítulo 12), e está começando a originar abordagens promissoras para
otimizar o tratamento, concebidas à medida de casos individuais de uma
variedade de cânceres, como o melanoma e o câncer de pulmão, e espera-se que evolua rapidamente. A análise do DNA tumoral circulante no sangue é
uma possibilidade, obviando a necessidade de biopsias.
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
Geral
Airley, R., 2009. Anticancer Drugs. Wiley-Blackwell, Chichester. (Livro recente que cobre todos os
aspectos, desde a farmacologia básica até a utilização clínica)
Mecanismos da carcinogênese
Buys, C.H.C.M., 2000. Telomeres, telomerase and cancer. N. Engl. J. Med. 342, 1282–1283.
(Abordagem concisa e clara)
Chambers, A.F., Groom, A.C., MacDonald, I.C., 2002. Dissemination and growth of cancer cells in
metastatic sites-. Nat. Rev. Cancer 2, 563–567. (Revisão que ressalta a importância das
metástases na maioria das mortes por câncer, discute os mecanismos envolvidos na metástase e
levanta a possibilidade de transformar esses mecanismos em alvos para o desenvolvimento de
fármacos anticancerígenos)
Croce, C.M., 2008. Oncogenes and cancer. N. Engl. J. Med. 358, 502–511. (Boa revisão dos
oncogenes mais significativos envolvidos na carcinogênese)
Griffioen, A., Molema, G., 2000. Angiogenesis: potentials for pharmacologic intervention in the
treatment of cancer, cardiovascular diseases and chronic inflammation. Pharmacol. Rev. 52, 237–
268. (Revisão abrangente que aborda todos os aspectos da angiogênese e de potenciais métodos
para modificá-la a fim de produzir efeito antineoplásico)
Hanahan, D., Weinberg, R.A., 2011. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144, 646–674.
(Excelente revisão dos mecanismos subjacentes a carcinogênese, desenvolvimento de câncer e
metástases)
Mimeault, M., Hauke, R., Batra, S.K., 2008. Recent advances on the molecular mechanisms involved
in the drug resistance of cancer cells and novel targeting therapies. Clin. Pharmacol. Ther. 83,
673–691. (Revisão abrangente que cobre todos os aspectos dessa área)
Weinberg, R.A., 1996. How cancer arises. Sci. Am. 275 (3), 62–70. (Visão geral, simples e clara, que
detalha os principais oncogenes, os genes supressores de tumor e o ciclo celular; excelentes
diagramas)
Terapia antineoplásica Gottesman, M.M., Fojo, T., Bates, S.E., 2002. Multidrug resistance in cancer: role of ATP-dependent
transporters. Nat. Rev. Cancer 2, 48–56. (Delineia os mecanismos celulares da resistência;
descreve os transportadores dependentes de ATP, enfatizando aqueles envolvidos no câncer
humano; cogita sobre as estratégias para a reversão da resistência)
Krause, D.S., Van Etten, R., 2005. Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. N. Engl. J. Med.
353, 172–187. (Excelente revisão sobre as tirosinoquinases como alvos; bons diagramas e
tabelas, além de um estilo altamente legível)
Savage, D.G., Antman, K.H., 2002. Imatinib mesylate – a new oral targeted therapy. N. Engl. J. Med.
346, 683–693. (Revisão com uma abordagem detalhada desse fármaco relativamente novo para o
tratamento da leucemia mieloide crônica; diagramas muito bons)
Novas diretrizes e outros assuntos
Abramson, V., Arteaga, C.L., 2011. New strategies in HER2-overexpressing breast cancer: many
combinations of targeted drugs available. Clin. Cancer Res. 17, 952–958. (Trata principalmente
da forma como o uso dos agentes biológicos atuais pode ser otimizado, mas também discute
diversas novas opções terapêuticas)
Dagogo-Jack, I., Shaw, A.T., 2018. Tumour heterogeneity and resistance to cancer therapies. Nat.
Rev. Clin. Oncol. 15, 81–94. (Excelente revisão da heterogeneidade tumoral e personalização da
terapia)
Delhove, J.M.K.M., Qasim, W., 2017. 2017 genome-edited T Cell therapies. Curr. Stem Cell Rep. 3
(2), 124–136.
Duric, V., Stockler, M., 2001. Patients’ preferences for adjuvant chemotherapy in early breast cancer.
Lancet Oncol. 2, 691–697. (O título é autoexplicativo; relaciona os pacientes com suas
qualidades de vida)
Ferrarotto, R., Hoff, P.M., 2013. Antiangiogenic drugs for colorectal cancer: exploring new
possibilities. Clin. Colorectal Cancer 12, 1–7. (Boa revisão desse assunto, clínica em tom e
conteúdo)
Ghosh, N., Chaki, R., Mandal, V., Mandal, S.C., 2010. COX-2 as a target for cancer chemotherapy.
Pharmacol. Rep. 62, 233–244. (Excelente revisão dessa área, muitas vezes controversa)
Gurpinar, E., Grizzle, W.E., Piazza, G.A., 2013. COX-independent mechanisms of cancer
chemoprevention by anti-inflammatory drugs. Front. Oncol. 3, 1–81. (Um ponto de vista
contrário em relação ao alvo da ação dos inibidores da COX-2 no câncer. Leitura interessante)
Keith, W.N., Bilsland, A., Hardie, M., Evans, T.R., 2004. Drug insight: cancer cell immortality –
telomerase as a target for novel cancer gene therapies. Nat. Clin. Pract. Oncol. 1, 88–96.
Khan, Z., Khan, N., Tiwari, R.P., Sah, N.K., Prasad, G.B., Bisen, P.S., 2011. Biology of COX-2: an
application in cancer therapeutics. Curr. Drug Targets 12, 1082–1093.
Klastersky, J., Paesmans, M., 2001. Response to chemotherapy, quality of life benefits and survival in
advanced non-small lung cancer: review of literature results. Lung Cancer 34, S95–S101. (Outro
artigo que aborda questões sobre qualidade de vida que cercam a quimioterapia)
Kraus, S., Naumov, I., Arber, N., 2013. COX-2 active agents in the chemoprevention of colorectal
cancer. Recent Results Cancer Res. 191, 95–103.
Patel, L., Parker, B., Yang, D., Zhang, W., 2013. Translational genomics in cancer research:
converting profiles into personalized cancer medicine. Cancer Biol. Med. 10, 214–220. (Discute
perspectivas para a terapia personalizada do câncer com base na genotipagem)
Tookman, L., Roylance, R., 2010. New drugs for breast cancer. Br. Med. Bull. 96, 111–129. (Leitura
fácil, que leva em conta a utilização e a ação dos produtos biológicos no câncer de mama;
revisão de algumas das novas e promissoras pistas em investigação. Recomendado)
Vargas, L., Hamasy, A., Nore, B.F., Smith, C.I., 2013. Inhibitors of BTK and ITK: state of the new
drugs for cancer, autoimmunity and inflammatory diseases. Scand. J. Immunol. 78, 130–139.
(Excelente consideração nessa área, juntamente com uma discussão acerca das mutações com
“perda de função” nessas quinases que podem predispor ao desenvolvimento de câncer. Bons
diagramas)
Warner, M., Gustafsson, J.A., 2010. The role of estrogen receptor beta (ERbeta) in malignant
diseases – a new potential target for antiproliferative drugs in prevention and treatment of cancer.
Biochem. Biophys. Res. Commun. 396, 63–66. (O título é autoexplicativo. Artigo com raciocínio
provocativo se você tiver interesse em receptores de estrógeno e câncer)
Recursos úteis na web
http://www.cancer.org/ (Site americano equivalente ao site inglês apresentado a seguir. As melhores
seções para você são aquelas contidas no link Health Information Seekers and Professionals)
http://www.cancerresearchuk.org (Website do Cancer Research UK, a maior instituição beneficente
do Reino Unido que se dedica a pacientes com câncer. Contém valiosos dados sobre
epidemiologia e tratamento do câncer, inclusive links para ensaios clínicos. Excelente fonte de
informações).
____________
1 O câncer em geral é uma doença da idade avançada – você teria de estar vivo há tempo suficiente para que todas as mutações se acumulassem e criassem um fenótipo de câncer que escapasse ao sistema de vigilância imunológica do corpo. Os oncologistas clínicos estão melhorando gradualmente o seu tratamento. Seu objetivo é mantê-lo vivo tempo suficiente para que morra de outra coisa que não câncer: uma medida do seu sucesso.
2 Doenças malignas de células do sangue – linfomas e leucemias – são não formadoras de tumor, e por vezes não são referidas como câncer. Em conjunto com os mielomas, elas são geralmente classificadas como “cânceres do sangue”. Posto isso, o termo “câncer” é usado para cobrir todos os tipos de doença maligna.
3 Após estarem gastas, as terminações dos telômeros enviam sinais celulares para parar a replicação para sempre, o que justifica que nós, seres humanos, tenhamos um tempo de vida limitado. As células cancerosas, no entanto, expressam telomerases para construir constantemente a terminação do telômero e, portanto, perderam esses sinais de “terminar replicação” para limitar o seu tempo de vida – algumas linhagens de células de câncer têm se replicado no laboratório por muitas décadas. O peso total de uma linhagem tumoral individual cultivada em muitos laboratórios por todo o mundo significa que a única célula cancerosa original comporta agora muitas e muitas cópias de si mesma no total – muito mais pesado do que o tumor individual do qual derivou. O paciente pode ter se desintegrado no túmulo, mas as suas células cancerosas continuam a seguir em frente – teoricamente, para sempre!
4 Embora não amplamente aceito, existe uma escola de pensamento que diz que manter a integridade do tumor primário e inibir a sua metastização prolongaria a vida do indivíduo com câncer. Pode parecer uma abominação nutrir um tumor para o manter feliz e evitar induzir-lhe estresse, a fim de prevenir qualquer comportamento metastático.
5 O termo agente citotóxico aplica-se a qualquer fármaco que consiga destruir ou matar as células. Na prática, é usado de maneira mais restrita para se referir a fármacos que inibem a divisão celular e, portanto, são potencialmente úteis na quimioterapia do câncer.
6 Você deve ter percebido que muitos fármacos anticâncer são tóxicos. Um médico disse que, “para ser um oncologista, deve-se odiar o câncer mais do que se ama a vida”.
7 Foi a visão clínica de Alfred Goodman e Louis Gilman que levou ao teste da mustina (que se tornou a primeira substância anticâncer eficaz), uma versão modificada e estável de “gás mostarda”, para tratar linfomas. Eles também escreveram o que viria a se tornar um famoso livro de farmacologia.
8 Já havia sido descoberto de forma inesperada, enquanto usado como sedativo, que a talidomida
causa diminuição das tumefações cutâneas da hanseníase (ver Capítulo 52), estando aprovada para essa indicação bem como para o mieloma.
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