Rang e Dale: Farmacologia
Limitações da farmacocinética
• O volume de distribuição (Vd) de um fármaco determina a quantidade de dose de ataque
necessária. Se V d for grande (como para muitos antidepressivos tricíclicos), a hemodiálise não será uma maneira efetiva para aumentar a taxa de eliminação no tratamento de
superdosagem.
LIMITAÇÕES DA FARMACOCINÉTICA
Algumas limitações da abordagem farmacocinética são óbvias a partir do
exposto anteriomente, como a proliferação de parâmetros a partir de
modelos conceitualmente simples. Existem, ainda, limitações na utilização
do monitoramento das concentrações plasmáticas dos fármacos, tendo em
vista reduzir a variabilidade individual na resposta ao mesmo (ver Capítulo
12). Dois pressupostos importantes apoiam a expectativa de que, ao
relacionar a resposta de um fármaco com sua concentração plasmática, seja
possível reduzir a variabilidade das respostas ao ter em conta a variação
farmacocinética – ou seja, variação na ADME. São eles:
1. A concentração plasmática de um fármaco apresenta uma relação
precisa com a concentração de um fármaco próximo ao seu alvo
(receptor, enzima etc.)
2. A resposta ao fármaco depende apenas da sua concentração no ambiente
ao redor de seu alvo.
Enquanto o primeiro desses pressupostos é muito plausível para aqueles
poucos fármacos que atuam por intermédio de um alvo no sangue em
circulação (p. ex., um fármaco fibrinolítico atuando sobre o fibrinogênio), e
razoavelmente plausível para um fármaco com ação sobre uma enzima,
canal iônico ou receptores acoplados à proteína G ou ligados a quinases
localizados na membrana celular, é menos provável no caso de um receptor
nuclear ou quando um metabólito ativo esteja envolvido. Devido à barreira hematencefálica, as concentrações plasmáticas raramente refletem as
concentrações locais do fármaco no cérebro. Assim, com exceção do lítio
(ver Capítulo 48) e alguns fármacos anticonvulsivos (ver Capítulo 46), o
monitoramento das concentrações plasmáticas não é útil na clínica.
A segunda premissa não se aplica a fármacos que formem uma ligação
covalente estável com seus alvos e, assim, produzem um efeito com
duração superior à sua presença em solução. Exemplos incluem os efeitos
antiplaquetários do ácido acetilsalicílico e do clopidogrel (ver Capítulo 25)
e os efeitos de alguns inibidores da monoamina oxidase (ver Capítulo 48).
Em outros casos, fármacos em uso terapêutico têm sua ação somente após
um determinado tempo (p. ex., antidepressivos, ver Capítulo 48), ou
gradualmente induzem tolerância (p. ex., opioides, ver Capítulo 43) ou
adaptações fisiológicas (p. ex., corticosteroides, ver Capítulo 34) que
alteram a relação entre a concentração e o efeito do fármaco de maneira
tempo-dependente.
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
Atkinson, A., Huang, S.M., Lertora, J., Markey, S. (Eds.), 2012. Principles of Clinical Pharmacology,
third ed. Academic Press, London. (Inclui uma seção detalhada sobre farmacocinética)
Birkett, D.J., 2010. Pocket Guide: Pharmacokinetics Made Easy. McGraw–Hill Australia, Sydney.
(Excelente livro resumido, que atende à promessa do título)
Rowland, M., Tozer, T.N., 2010. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. Concepts and
Applications. Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore. Online simulations by
H. Derendorf and G. Hochhaus. (Texto excelente; ênfase nas aplicações clínica)
Farmacocinética populacional
Sheiner, L.B., Rosenberg, B., Marethe, V.V., 1997. Estimation of population characteristics of
pharmacokinetic parameters from routine clinical data. J. Pharmacokinet. Biopharm. 5, 445–479.
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1 Em dado momento, a farmacologia clínica se tornou tão associada à determinação de fármacos na urina, que os boatos eram que os farmacologistas clínicos eram os novos alquimistas – que eles tinham transformado urina em passagens de avião.
2 Importantes, pois os efeitos adversos relacionados com a dose quase sempre ocorrem próximo a C . máx
3 Por exemplo, as doses usadas em animais de experimentação precisam ser muito maiores que as doses humanas (na base de “unidade de peso corporal”), pois, em geral, o metabolismo de fármacos é
muito mais rápido em roedores – metadona (ver Capítulo 43) é um dos muitos exemplos. No planejamento dos estudos primeiro em humanos (“first-in-human”), quando se utilizam informações provenientes de estudos em animais para estimar a “dose equivalente humana”, as doses dos fármacos de baixo peso molecular são normalizadas (“escalonamento alométrico”) pela área de superfície corporal estimada em vez do peso corporal. Os pediatras utilizam com frequência a mesma abordagem, estimando as doses adequadas para bebês e crianças a partir das doses utilizadas nos adultos, no que se refere à dose/unidade de área de superfície corporal estimada, em vez da dose/kg de peso corporal.
4 A área é obtida por integração desde tempo = 0 até tempo = ∞ e é denominada AUC (area under 0–∞ the curve). A área sob a curva contém unidades de tempo – na abscissa – multiplicadas pela concentração (massa/volume) – na ordenada; assim, como seria esperado, CL = Q/AUC tem 0–∞
dimensão volume/tempo.
Capítulo 11
11.1 TEMA
O conhecimento da farmacocinética é crucial no desenvolvimento de fármacos,
visto que permite estimar a e cácia do fármaco, determinar a sua dosagem
apropriada e prever a toxicologia. O modelo de compartilhamento único
fornece uma estimativa simpli cada da distribuição dos fármacos.
Em um modelo de compartimento único, qual das seguintes a rmativas é
correta?
A. A concentração inicial do fármaco pode ser calculada multiplicando-se a dose em bolus
pelo volume de distribuição
B. A maioria dos fármacos exibe cinética de ordem zero, de modo que a velocidade de
eliminação é diretamente proporcional à concentração do fármaco
C. A inclinação do grá co log Cl versus tempo fornece a constante de velocidade de tot
eliminação
D. A administração crônica de um fármaco com meia-vida longa resulta em rápida obtenção
do estado de equilíbrio dinâmico, porém com per l de eliminação lenta
E. A concentração plasmática do fármaco aumenta e cai de modo aproximadamente
exponencial durante a infusão intravenosa constante e a sua interrupção
Resposta A A dose distribui-se uniformemente pelo volume disponível e, portanto,
deve ser dividida pelo volume de distribuição.
Alternativa B incorreta: Na cinética de ordem zero, a velocidade de eliminação é
constante e independente da concentração.
Alternativa C incorreta: O log da concentração no tempo T (Ct) contra o tempo produz uma inclinação – CL/V – equivalente à constante de velocidade de eliminação.
Alternativa D incorreta: Quanto mais longa for a meia-vida do fármaco, maior o
tempo levado para alcançar o estado de equilíbrio dinâmico.
Alternativa E incorreta: A concentração plasmática do fármaco aumenta e cai de
modo aproximadamente exponencial durante a infusão intravenosa constante e a sua
interrupção.
O per l segue a cinética de primeira ordem aproximando-se do estado de equilíbrio
dinâmico, conforme mostrado nos grá cos de concentração plasmática nas Figuras 11.1
e 11.3.
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11.2 TEMA
Diferentes esquemas posológicos exercem um efeito sobre a evolução temporal
da concentração plasmática do fármaco.
Qual das seguintes a rmativas sobre os efeitos de diferentes esquemas
posológicos é correta?
A. A frequência de injeções repetidas afetará a taxa na qual a concentração média no estado
de equilíbrio é alcançada
B. São utilizadas doses de ataque para acelerar a obtenção da concentração média no estado
de equilíbrio
C. A taxa de absorção de um fármaco a partir do intestino é inversamente proporcional à sua
concentração plasmática
D. Em um modelo de cinética zero ou de saturação, a taxa de depuração depende totalmente
da dose do fármaco
E. O estado de equilíbrio é alcançado de modo linear, em vez de exponencialmente para
fármacos que exibem cinética de saturação
Resposta A O esquema posológico não afeta a concentração média no estado de
equilíbrio nem a velocidade com que ela é alcançada.
Alternativa B incorreta: São utilizadas doses de ataque para acelerar a obtenção da
concentração média no estado de equilíbrio.
Os fármacos com meia-vida longa podem ser excessivamente lentos, quando
administrados por infusão contínua, para alcançar um estado terapêutico em equilíbrio.
Nesses casos, pode-se utilizar uma dose de ataque maior para alcançar mais
rapidamente uma dose terapêutica.
Alternativa C incorreta: A taxa de absorção é diretamente proporcional à quantidade
de fármaco não absorvido.
Alternativa D incorreta: Em um modelo de ordem zero, o fármaco é depurado em
uma taxa constante, independentemente de sua concentração.
Alternativa E incorreta: Para fármacos que exibem cinética de saturação, as
concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio com frequência variam amplamente
e de modo imprevisível com a dose e não seguem a regra de proporcionalidade.
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