Perspectivas para novos fármacos antivirais

Podem ocorrer interações adversas entre os fármacos componentes das

combinações de HAART, com eventuais variações interindividuais na

absorção. Complicações metabólicas e cardiovasculares fazem parte da

utilização desses fármacos e representam um problema para os pacientes

que necessitam de terapia ao longo da vida (Hester, 2012). Alguns fármacos

penetram pouco no cérebro, e isso pode levar à proliferação local do vírus.

No momento, há pouca resistência cruzada entre os três grupos de

fármacos, mas o vírus apresenta elevada taxa de mutação – de forma que

isso pode ser um problema no futuro.

A escolha dos fármacos para tratar gestantes ou lactantes é bastante

difícil. Os objetivos principais consistem em evitar lesão no feto e prevenir

a transmissão da doença ao neonato. A terapia com zidovudina

isoladamente é com frequência usada nesses casos, e embora a terapia de

combinação seja mais eficaz, ela aumenta a chance de toxicidade fetal.

Outra área que requer consideração especial é a profilaxia em indivíduos

que possam ter sido acidentalmente expostos ao vírus. Foram desenvolvidas

algumas diretrizes específicas para esses casos, porém estão além do escopo

deste capítulo.

O vírus da AIDS certamente não foi dominado. Não é erradicado pelo

tratamento farmacológico, mas com qualquer destes tratamentos torna-se

latente no genoma das células T de memória do hospedeiro, pronto a se

reativar se a terapia for suspensa.

 

PERSPECTIVAS PARA NOVOS FÁRMACOS ANTIVIRAIS

No início dos anos 1990, existiam apenas cinco fármacos disponíveis para

tratar infecções virais, mas esse número aumentou cerca de 10 vezes

durante os anos posteriores. A compreensão da biologia dos vírus

patogênicos e das suas ações no hospedeiro cresceu consideravelmente, o que levou à descoberta de novos tipos de antivirais, como aqueles que

impedem o CCR5 – e possivelmente outros receptores de quimiocinas – de

servir como porta de entrada para o HIV. Outra pista potencialmente

frutífera são os inibidores da maturação do HIV que previnem o

processamento proteolítico das proteínas virais por meio da ligação à cadeia

polipeptídica em vez da protease em si. Compostos como o bevirimat

(agora descontinuado) têm como alvo o precursor da poliproteína Gag. Uma

vez que esta é a principal proteína estrutural responsável pela montagem e

pelo brotamento das partículas dos vírions, o fármaco inibe eficazmente a

replicação (Salzwedel et al., 2007). A jornada por mais antivirais novos

continua, e as técnicas de biologia computacional estão sendo aplicadas

para prever a resistência aos fármacos existentes com base no fenótipo do

HIV, a fim de melhorar a qualidade do tratamento clínico (Zazzi et al.,

2016).

A descoberta e o desenvolvimento de fármacos antivirais e a

formulação e a implementação da terapia HAART têm sido um triunfo na

luta contra o HIV, transformando a vida de milhões de pessoas de maneira

drástica. No entanto, a última arma na luta contra o HIV seria a vacinação.

Isso provou ser altamente eficaz no passado contra doenças como a

poliomielite e a varíola, e mais recentemente contra o influenza (ambos os

tipos), a hepatite B e outros patógenos.

Infelizmente, e apesar de alguns resultados encorajadores em modelos

animais, a perspectiva da introdução iminente de uma vacina contra o HIV

(e, infelizmente, contra muitos outros vírus) ainda parece muito distante

(Pollara et al., 2017). Algum sucesso foi relatado em um ensaio com vacina

(RV144), que testou a combinação de duas vacinas que provaram ser

ineficazes quando administradas separadamente (Rerks-Ngarm et al.,

2017). Embora os benefícios verificados no ensaio fossem posteriormente questionados (Desrosiers, 2017), outro ensaio (HVTN 702) usando a

mesma vacina está atualmente em curso na África do Sul enquanto este

livro é produzido.

Parte do problema na concepção de vacinas é a deriva antigênica, um

processo pelo qual o vírus sofre mutações, apresentando, assim, mudança

de estruturas antigênicas e minimizando a probabilidade de uma resposta

imune eficaz e duradoura. Uma vacina que induz produção de anticorpos de

neutralização amplos pelo hospedeiro é hoje considerada como o objetivo-

chave. O problema das vacinas para o HIV é objeto de numerosas revisões

(ver, por exemplo, Cohen e Frahm, 2017).

Mecanismos farmacêuticos para as infecções pelo HIV

 

• Inibidores da transcriptase reversa (ITR):

– Os ITR análogos de nucleosídios (ou nucleotídios) são fosforilados pelas enzimas da

célula do hospedeiro para gerar o 5’-trifosfato, que compete com os trifosfatos

celulares equivalentes do hospedeiro, os quais são os substratos essenciais à

formação do DNA proviral pela transcriptase reversa viral (os exemplos são a

zidovudina e o abacavir); são usados em combinação com os inibidores de

protease

– Os ITR não nucleosídicos são compostos quimicamente diversos que se ligam à

transcriptase reversa próximo ao local catalítico, desnaturando-a; um exemplo é a

nevirapina

• Os inibidores de protease inibem a clivagem da proteína viral nascente nas proteínas

funcionais e estruturais. Com frequência, são usados em combinação com os ITR. Um

exemplo é o saquinavir

• O tratamento combinado é essencial no tratamento do HIV, compreendendo,

basicamente, dois ITR nucleosídicos com um ITR não nucleosídico ou com um ou dois

inibidores de protease. Outros fármacos, como o inibidor de integrase do HIV ratelgravir,

o antagonista de receptores de quimiocinas maviroque e o inibidor de fusão do HIV

enfuvirtida, também podem ser utilizados nesses esquemas de combinação terapêutica.

Terapias de combinação “1 vez/dia” melhoram bastante a adesão dos pacientes.

Tratamento do HIV/AIDS

 

• O tratamento atual (supervisionado por médicos especialistas) não é curativo, mas tem

como objetivo a melhora da quantidade e qualidade de vida usando tratamento

antirretroviral altamente ativo (HAART). Este consiste na combinação de fármacos (p. ex.,

dois inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa com um inibidor não nucleosídio da

transcriptase reversa ou com um inibidor da protease estimulado ou um inibidor da

integrase). Fármacos com efeitos terapêuticos sinérgicos ou aditivos são selecionados para

minimizar o surgimento de resistência, minimizar a toxicidade e otimizar a adesão à

terapia ao longo da vida

• + A carga viral plasmática e a contagem de células CD4 são monitoradas; a sensibilidade

viral é determinada antes de iniciar o tratamento e antes de mudar os fármacos se a carga

viral aumentar

• + O tratamento é iniciado com base na contagem de células CD4 e tem como objetivo

reduzir a carga viral tanto quanto possível pelo maior período de tempo possível

• Situações especiais (p. ex., pro laxia após exposição acidental via picada com agulha,

tratamento de crianças e durante a gravidez) são mais bem manejadas por especialistas.

 

REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR

 

Infecções virais em geral

Hanazaki, K., 2004. Antiviral therapy for chronic hepatitis B: a review. Curr. Drug Targets Inflamm.

Allergy 3, 63–70. (Revisão do uso da IFN e da lamivudina, de modo isolado ou combinado, no

tratamento dessa infecção viral)

Lauer, G.M., Walker, B.D., 2001. Hepatitis C virus infection. N. Engl. J. Med. 345, 41–52. (Revisão

abrangente da patogênese, das características clínicas, da história natural e do tratamento da

infecção pelo vírus da hepatite C)

Schmidt, A.C., 2004. Antiviral therapy for influenza: a clinical and economic comparative review.

Drugs 64, 2031–2046. (Revisão útil da biologia da gripe, juntamente com uma ampla avaliação

dos tratamentos farmacológicos, seus mecanismos de ação e custo econômico)

Whitley, R.J., Roizman, B., 2001. Herpes simplex virus infections. Lancet 357, 1513–1518. (Revisão

concisa do ciclo de duplicação do vírus, da patogênese das infecções causadas pelo herpes-vírus

simples e do tratamento dessa doença)

 

Infecções pelo HIV

Barber, D.L., Wherry, E.J., Masopust, D., et al., 2006. Restoring function in exhausted CD8 T cells

during chronic viral infection. Nature 439, 682–687. (Aborda o potencial mecanismo por meio do

qual a exaustão das células T pode ser revertida)

Jansen, C.A., Piriou, E., Bronke, C., et al., 2004. Characterisation of virus-specific CD8(+) effector T

cells in the course of HIV-1 infection: longitudinal analyses in slow and rapid progressors. Clin.

Immunol. 11, 299–309.

Levy, J.A., 2001. The importance of the innate immune system in controlling HIV infection and

disease. Trends Immunol. 22, 312–316. (Ressalta o papel da imunidade inata na resposta ao

HIV; exposição clara acerca dos diversos componentes dos sistemas imunes inato e adaptativo,

bem como do papel da resposta mediada pelas células T CD8+ não citotóxicas ao HIV)

Moss, J.A., 2013. HIV/AIDS review. Radiol. Technol. 84, 247–267. (Este artigo foi escrito para

atualizar radiologistas e técnicos de radiologia, consistindo, desse modo, em excelente

introdução a todas as matérias relacionadas com HIV/AIDS. Altamente recomendado)

Murphy, P.M., 2001. Viral exploitation and subversion of the immune system through chemokine

mimicry. Nat. Immunol. 2, 116–122. (Excelente descrição das interações do vírus com o sistema

imunológico)

Norris, P.J., Moffett, H.F., Brander, C., et al., 2004. Fine specificity and cross-clade reactivity of HIV

type 1 Gag-specific CD4+ T cells. AIDS Res. Hum. Retroviruses 20, 315–325.

Pantaleo, G., Graziosi, C., Fauci, A.S., 1993. New concepts in the immunopathogenesis of human

immunodeficiency virus infection. N. Engl. J. Med. 328, 327–335.

Schutze, N., 2004. siRNA technology. Mol. Cell. Endocrinol. 213, 115–119. (Artigo que explica o

conceito de siRNA)

Tortorella, D., Gewurz, B.E., Furman, M.H., et al., 2000. Viral subversion of the immune system.

Annu. Rev. Immunol. 18, 861–926. (Extensa revisão, escrita de forma clara, sobre os vários

mecanismos por meio dos quais os vírus iludem a detecção e a destruição pelo sistema

imunológico do hospedeiro)

 

Mecanismos de ação dos fármacos antivirais de Clercq, E., 2002. Strategies in the design of antiviral drugs. Nat. Rev. Drug Discov. 1, 13–24.

(Artigo extraordinário que descreve a lógica por trás das estratégias atuais e futuras para o

desenvolvimento de fármacos antivirais)

Hester, E.K., 2012. HIV medications: an update and review of metabolic complications. Nutr. Clin.

Pract. 27, 51–64. (Lida com os problemas encontrados em muitos pacientes que precisam

realizar a terapia HAART durante anos)

Gubareva, L., Kaiser, L., Hayden, F.G., 2000. Influenza virus neuraminidase inhibitors. Lancet 355,

827–835. (Abordagem admirável desse tema; resumo de fácil compreensão e diagramas claros

do vírus da gripe e de seu ciclo de duplicação; descrição da estrutura e ação do zanamivir e

oseltamivir, da resistência a esses fármacos, dos aspectos farmacocinéticos relevantes e da

eficácia clínica)

 

Tratamento combinado para HIV

Flexner, C., 2000. Dual protease inhibitor therapy in HIV-infected patients: pharmacologic rationale

and clinical benefits. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 40, 649–674. (Revisão que ressalta a

interação dos inibidores de proteases específicas e os potenciais benefícios e desvantagens da

terapia dupla)

Richman, D.D., 2001. HIV chemotherapy. Nature 410, 995–1001. (Artigo extraordinário; trata da

patogênese e da história natural da infecção pelo HIV e do impacto sobre a dinâmica viral e a

função imunológica da terapia antirretroviral; discute os principais fármacos antirretrovirais, a

resistência do HIV aos fármacos e os alvos para os novos fármacos; excelentes figuras e

referências muito abrangentes)

Truong, W.R., Schafer, J.J., Short, W.R., 2015. Once-daily, single-tablet regimens for the treatment of

HIV-1 infection. P T 40, 44–55.

 

Novas condutas terapêuticas com fármacos antivirais Barik, S., 2004. Control of nonsegmented negative-strand RNA virus replication by siRNA. Virus

Res. 102, 27–35. (Artigo interessante que explica como a tecnologia do siRNA poderia ser

utilizada para inibir a duplicação viral)

Cohen, K.W., Frahm, N., 2017. Current views on the potential for development of a HIV vaccine.

Expert Opin. Biol. Ther. 17, 295–303.

Desrosiers, R.C., 2017. Protection against HIV acquisition in the RV144 Trial. J. Virol. 91, e00905–

00917.

Dhami, H., Fritz, C.E., Gankin, B., et al., 2009. The chemokine system and CCR5 antagonists:

potential in HIV treatment and other novel therapies. J. Clin. Pharm. Ther. 34, 147–160. (Revisão

excelente e de fácil leitura sobre essa área. Diagramas úteis)

Flores-Villanueva, P.O., Hendel, H., Caillat-Zucman, S., et al., 2003. Associations of MHC ancestral

haplotypes with resistance/susceptibility to AIDS disease development. J. Immunol. 170, 1925–

1929. (Artigo que lida com o componente hereditário da suscetibilidade/resistência ao HIV;

interessante, embora complexo, para não geneticistas)

Kaufman, D.R., Barouch, D.H., 2009. Translational mini-review series on vaccines for HIV: T

lymphocyte trafficking and vaccine-elicited mucosal immunity. Clin. Exp. Immunol. 157, 165–

173. (Este artigo, em conjunto com o de Rhee et al. a seguir, revisa as novas pesquisas que

buscam elaborar vacinas anti-HIV melhores por meio do maior entendimento dos sistemas

imunes inato e adaptativo. Os textos são um pouco avançados, mas, se você tiver interesse nesse

tópico, vale a pena a leitura)

Kilby, J.M., Eron, J.J., 2003. Novel therapies based on mechanisms of HIV-1 cell entry. N. Engl. J.

Med. 348, 2228–2238. (Excelente revisão sobre essa estratégia inovadora)

Kitabwalla, M., Ruprecht, R.M., 2002. RNA interference: a new weapon against HIV and beyond. N.

Engl. J. Med. 347, 1364–1368. (Um artigo da série “Clinical implications of basic research”)

Moore, J.P., Stevenson, M., 2000. New targets for inhibitors of HIV-1 replication. Nat. Rev. Mol.

Cell Biol. 1, 40–49. (Excelente abordagem dos estágios do ciclo de vida do vírus que poderiam

ser suscetíveis a novos fármacos. Apresenta vários compostos químicos potencialmente

promissores)

Pollara, J., Easterhoff, D., Fouda, G.G., 2017. Lessons learned from human HIV vaccine trials. Curr.

Opin. HIV AIDS 12, 216–221.

Rerks-Ngarm, S., Pitisuttithum, P., Excler, J.L., et al., 2017. Randomized, double-blind evaluation of

late boost strategies for HIV-uninfected vaccine recipients in the RV144 HIV vaccine efficacy

trial. J. Infect. Dis. 215, 1255–1263.

Rhee, E.G., Barouch, D.H., 2009. Translational mini-review series on vaccines for HIV: harnessing

innate immunity for HIV vaccine development. Clin. Exp. Immunol. 157, 174–180. (Ver a

revisão de Kaufman e Barouch anteriormente)

Salzwedel, K., Martin, D.E., Sakalian, M., 2007. Maturation inhibitors: a new therapeutic class

targets the virus structure. AIDS Rev. 9, 162–172.

Zazzi, M., Cozzi-Lepri, A., Prosperi, M.C., 2016. Computer-aided optimization of combined anti-

retroviral therapy for HIV: new drugs, new drug targets and drug resistance. Curr. HIV Res. 14,

101–109.

 

Livros

Pisani, E., 2008. The Wisdom of Whores. Granta Books, London. (Relato interessante e informativo

dos esforços empreendidos por programas HIV pioneiros nos países em desenvolvimento, e os

muitos obstáculos burocráticos e outros que têm de ser superados. Ver também

www.wisdomofwhores.com legendado ‘Of sex and science. Elisabeth Pisani’s blog about HIV and

other sundry things’. Altamente recomendado)

Recursos úteis na web

http://www.aidsinfo.nih.gov/. (Site oficial do US National Institute of Health sobre HIV/AIDS.

Informações oficiais e atuais sobre cada aspecto dessa doença e seu respectivo tratamento,

incluindo dados sobre fármacos e mecanismos de ação, bem como os resultados de ensaios

clínicos recentes e os últimos progressos no desenvolvimento de uma vacina. Também inclui links

para “apps” sobre o HIV e sua terapia que podem ser baixados. Magnífico)

http://www.unaids.org/. (Site oficial do United Nations Programme sobre HIV/AIDS. Foca-se na

demografia da epidemia, com vários recursos que trazem para casa o enorme problema de se

lidar com essa doença. Prepare-se para ficar chocado)

____________

1 Um vírus que pode sintetizar DNA a partir de um modelo de RNA – o reverso da situação normal.

2 Um tumor causado pela infecção por herpes-vírus 8 humano (HHV8), também conhecido como herpes-vírus associado ao sarcoma de Kaposi (KSHV) ou agente KS, foi originalmente descrito por Moritz Kaposi, um dermatologista húngaro que trabalhava na Universidade de Vienna, em 1872. Tornou-se mais amplamente conhecido como uma das doenças definidoras de AIDS nos anos 1980.

3 Também usada por seus efeitos levemente benéficos na doença de Parkinson (ver Capítulo 41).

Capítulo 53

 

53.1 TEMA

Os vírus não dispõem de maquinaria metabólica própria, de modo que

dependem da maquinaria do hospedeiro para mediar a replicação viral.

Qual das seguintes a rmativas sobre replicação viral é incorreta?

 

A. A replicação do DNA viral ocorre no núcleo do hospedeiro

 

B. O DNA retroviral é integrado no genoma do hospedeiro

 

C. O vírus varicela-zóster pode permanecer dormente no hospedeiro por vários anos

 

D. Os vírus de RNA podem sintetizar RNA mensageiro (mRNA) a partir do RNA viral

 

E. A replicação retroviral sempre resulta em lise da célula hospedeira

 

Resposta A O DNA viral entra no núcleo do hospedeiro, onde pode ser incorporado ao

genoma do hospedeiro. É transcrito em mRNA pela RNA polimerase do hospedeiro.

Alternativa B incorreta: Os retrovírus contêm RNA, que é convertido em DNA pela

transcriptase reversa. Em seguida, o DNA pode ser integrado no genoma do hospedeiro.

Alternativa C incorreta: O vírus varicela-zóster, que causa varicela e herpes-zóster,

pode permanecer dormente até ser reativado por fatores desconhecidos ou por

imunossupressão.

Alternativa D incorreta: As enzimas dentro do vírion sintetizam o mRNA a partir de

seu próprio molde de RNA viral.

Alternativa E incorreta: A replicação retroviral sempre resulta em lise da célula

hospedeira.

Muitos retrovírus liberam novos vírions por brotamento, o que não mata a célula

hospedeira.

 

Concluir questão

 

53.2 TEMA

O hospedeiro utiliza mecanismos tanto inatos quanto adaptativos para

proteger o corpo da infecção viral.

Qual das seguintes opções não constitui parte da resposta de defesa do

hospedeiro à infecção viral?

 

A. Aumento da excreção de Fas

 

B. Ativação das células T citotóxicas

C. Suprarregulação de homólogos do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) da

classe I

 

D. Silenciamento de genes

 

E. A estratégia da “mamãe peru”

 

Resposta A As células infectadas por vírus expressam Fas para mediar a ativação das

vias apoptóticas e sacri car a célula infectada.

Alternativa B incorreta: As células T citotóxicas reconhecem partículas virais

apresentadas juntamente com MHC da classe I e são ativadas para matar a célula

infectada por vírus.

Alternativa C incorreta: Suprarregulação de homólogos do MHC da classe I.

Alguns vírus induzem a suprarregulação de homólogos do MHC da classe I nas células do

hospedeiro para evitar a estratégia da “mamãe peru” mediada por células NK.

Alternativa D incorreta: A presença de RNA de ta dupla do vírus provoca

desligamento ou silenciamento do gene que codi ca o RNA.

Alternativa E incorreta: A alteração ou infrarregulação das moléculas de MHC leva à

destruição mediada por células natural killer (NK) – conhecida como estratégia da

“mamãe peru”, que consiste em matar tudo que seja diferente.

 

Concluir questão

 

53.3 TEMA

Como os vírus utilizam os mecanismos do hospedeiro, há um desa o maior no

desenvolvimento de agentes direcionados especi camente para os vírus, sem

causar prejuízo das células e das funções do hospedeiro.

Qual das seguintes a rmativas sobre terapia antiviral é correta?

 

A. A zidovudina inibe a enzima transcriptase reversa, resultando em inibição do DNA viral

B. O efavirenz causa o término da cadeia pela incorporação de derivados de nucleosídios não

funcionais

 

C. O ritonavir ativa proteases especí cas para causar degradação do vírus

 

D. O aciclovir bloqueia a timidina quinase viral, impedindo, assim, o alongamento da cadeia

 

E. O oseltamivir impede o escape dos vírions ao inibir a ligação do ácido siálico

Resposta A A zidovudina é um análogo de nucleosídio, que é incorporada à cadeia de

DNA em crescimento, causando o término da cadeia.

Alternativa B incorreta: O efavirenz liga-se próximo ao sítio catalítico da enzima

transcriptase reversa e inibe a sua função.

Alternativa C incorreta: O ritonavir inibe a ação das proteases necessárias para a

clivagem e a ativação das proteínas virais.

Alternativa D incorreta: O aciclovir é um derivado da guanosina que, quando

convertido na forma trifosfato pela timidina quinase viral, inibe a DNA polimerase viral.

Alternativa E incorreta: O oseltamivir impede o escape dos vírions ao inibir a ligação

do ácido siálico.

O oseltamivir é um inibidor da neuraminidase, que impede a clivagem da capa viral de

resíduos de ácido siálico do hospedeiro na membrana celular, impedindo, assim, a

liberação de novos vírions.

 

Concluir questão

 

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