Rang e Dale: Farmacologia
Outros derivados importantes dos ácidos graxos
Leucotrienos
• Oxigenação do ácido araquidônico na 5-lipo-oxigenase para formar ácido 5-
hidroperoxitetraenoico (5-HPETE) que é convertido em leucotrieno (LT)A4. Por sua vez,
este pode ser convertido tanto em LTB4 ou em uma série de produtos com glutationa, os
leucotrienos cisteínicos LTC4, LTD4 e LTE4 • O LTB4, ao atuar em receptores especí cos, causa adesão, quimiotaxia e ativação de polimorfos e monócitos e estimula a proliferação e
produção de citocinas pelos macrófagos e linfócitos
• Os leucotrienos cisteínicos causam:
– Contração do músculo liso brônquico
– Vasodilatação na maior parte dos vasos, mas vasoconstrição coronária
• O LTB4 é um mediador importante em todos os tipos de in amação; os leucotrienos
cisteínicos são importantes na asma.
OUTROS DERIVADOS IMPORTANTES DOS ÁCIDOS GRAXOS
Os ácidos graxos insaturados, tais como ácido araquidônico, ácido
eicosapentaenoico e ácido docosa-hexaenoico, podem ser enzimaticamente
transformados em outros importantes mediadores lipídicos. Os metabólitos
do tri-hidroxiaraquidonato, denominados lipoxinas (ver Figuras 18.2 e
18.4), são formados pela ação combinada das enzimas 5- e 12- ou 15-lipo-
oxigenase durante a inflamação. As lipoxinas (Lx) atuam nos leucócitos
polimorfonucleares por intermédio de receptores acoplados à proteína G,
como o ALX (também conhecido como receptor de formil peptídio 2
[FPR2], que também reconhece outros fatores anti-inflamatórios, como
anexina A1), para se opor à ação dos estímulos pró-inflamatórios,
fornecendo o que pode ser chamado de “sinais de stop” para deter a
inflamação (Chandrasekharan e Sharma-Walia, 2015). O ácido
acetilsalicílico (um inibidor de COX, ver Capítulo 27) estimula a síntese de
lipoxinas porque a COX-2 ainda pode produzir ácidos graxos hidroxi
mesmo quando inibida por ácido acetilsalicílico e incapaz de sintetizar
prostaglandinas. A formação de lipoxinas provavelmente contribui para os
efeitos anti-inflamatórios do ácido acetilsalicílico, alguns dos quais não são
completamente explicados pela inibição da geração de prostaglandinas
(Gilroy e Perretti, 2005; Serhan, 2005).
As resolvinas (Rv) são, como o nome indica, uma série de compostos
que cumprem uma função semelhante, mas, ao contrário das lipoxinas, seu
ácido graxo precursor é o ácido eicosapentaenoico (RvE1-4) ou ácido
docosa-hexaenoico (RvD1-4). Os óleos de peixe são ricos nesses ácidos graxos, e é provável que pelo menos alguns dos seus benefícios anti-
inflamatórios sejam produzidos por meio da conversão para essas espécies
altamente ativas (ver Zhang e Spite, 2012, para uma revisão dessa área
fascinante). O RvD 1 atua por intermédio do sistema receptor ALX/FPR2
enquanto o RvE1 atua por meio de um GPCR chamado receptor de quemerina. Este sinaliza por intermédio do sistema G1/Gq para diminuir o
cAMP e liberar o cálcio intracelular. As resolvinas podem neutralizar a dor
inflamatória (Xu et al., 2010), e análogos estão sendo submetidos a ensaios
para o tratamento de uma série de condições inflamatórias (Lee e Surh,
2012). As maresinas (Ma) e protectinas são ácidos di-hidroxi gerados a
partir do ácido docosa-hexaenoico, também pelas ações das lipo-
oxigenases. As maresinas são predominantemente sintetizadas por
macrófagos e têm papel na resolução inflamatória. As protectinas (P) são
produzidas por linfócitos e provavelmente atuam para modular o
funcionamento do sistema imunológico, entre outras funções. Esta área, que
pode ser confusa até que se familiarize com as estruturas lipídicas, foi bem revisada por Sansbury e Spite (2016), Duvall e Levy (2016) e Serhan et al.