Rang e Dale: Farmacologia
Término da ação dos transmissores
pós-sinápticos. A Figura 13.5 mostra um exemplo de cotransmissão
realizada pelo par norepinefrina/ATP nas terminações nervosas simpáticas,
e os exemplos e mecanismos mais bem estudados aparecem resumidos na
Tabela 13.2 e nas Figuras 13.6 e 13.7.
Alguém poderia perguntar: qual é a vantagem funcional da
cotransmissão quando comparada com a transmissão realizada por apenas
um transmissor que age sobre vários receptores diferentes? As possíveis
vantagens são:
• Um constituinte do coquetel (p. ex., um peptídio) pode ser removido ou
inativado mais lentamente que outro (p. ex., uma monoamina) e, como
consequência, pode atingir alvos mais distantes do local de liberação e
produzir efeitos mais duradouros. Este parece ser o caso, por exemplo,
da acetilcolina e do hormônio liberador de gonadotrofinas em gânglios
simpáticos
• O equilíbrio entre os transmissores liberados pode variar sob diferentes
condições. Em terminações nervosas simpáticas, por exemplo, em que a
norepinefrina e o NPY são armazenados em vesículas separadas, o NPY
é liberado preferencialmente em frequências de estimulação altas, de
modo que a liberação distinta de um ou outro mediador pode resultar de
uma variação no padrão de descarga. Também são possíveis efeitos
diferenciais dos moduladores pré-sinápticos; por exemplo, a ativação de
receptores β-adrenérgicos inibe a liberação de ATP, ao mesmo tempo
que aumenta a liberação de norepinefrina das terminações nervosas
simpáticas.
TÉRMINO DA AÇÃO DOS TRANSMISSORES
Além da variedade peptidérgica (ver Capítulo 19), as sinapses de
transmissão química invariavelmente incorporam um mecanismo para o rápido processamento do transmissor liberado, de modo que sua ação seja
breve e localizada. Nas sinapses colinérgicas (ver Capítulo 14), a
acetilcolina liberada é rapidamente inativada na fenda sináptica pela
acetilcolinesterase. Na maioria dos demais casos (Figura 13.8), a ação do
transmissor é finalizada pela sua captura ativa realizada pelo neurônio pré-
sináptico ou por células de suporte, como a glia. Tal captura depende de
proteínas transportadoras (ver Capítulo 4), sendo cada uma específica para
determinado transmissor. A principal classe (cotransportadores Na+-Cl−),
em que tanto sua estrutura molecular quanto sua função são bem conhecidas
(Torres et al., 2003; Gether et al., 2006), consiste em uma família de
proteínas de membrana, cada uma com 12 hélices transmembrana.
Diferentes membros da família apresentam seletividade para um dos
principais transmissores monoaminados (p. ex., o transportador de
norepinefrina, NET; o transportador de serotonina, SERT, que transporta 5-
hidroxitriptamina; e o transportador de dopamina, DAT) (Manepalli et al.,
2012). Esses transportadores são importantes alvos para fármacos
psicoativos, especialmente os antidepressivos (ver Capítulo 48), fármacos
ansiolíticos (ver Capítulo 45) e estimulantes (ver Capítulo 49). Os
transportadores de glicina e GABA pertencem à mesma família.
Os transportadores vesiculares (ver Capítulo 4), que preenchem
vesículas sinápticas com moléculas de transmissor, estão intimamente
relacionados com os transportadores da membrana plasmática. Estes
últimos, em geral, agem como cotransportadores de Na+, Cl− e moléculas de
transmissores, e é o movimento do Na+ para dentro da célula, a favor de seu
gradiente, que fornece a energia necessária para o movimento do
transmissor para dentro da célula, contra o gradiente. O transporte
simultâneo de íons e transmissores indica que o processo produz uma
corrente resultante através da membrana, que pode ser medida diretamente e utilizada para monitorar o processo de transporte. Mecanismos muito
semelhantes são responsáveis por outros processos fisiológicos de
transporte, tais como a captação da glicose (ver Capítulo 32) e o transporte
de aminoácidos nos túbulos renais. Pelo fato de o gradiente eletroquímico
do sódio determinar o transporte das moléculas do transmissor para dentro
da célula, uma redução desse gradiente pode diminuir ou até mesmo
inverter o fluxo do transmissor. Em condições fisiológicas, esse fato
provavelmente não é importante; no entanto, quando as terminações
nervosas estão despolarizadas ou anormalmente sobrecarregadas com sódio
(p. ex., em condições isquêmicas) a liberação não vesicular de transmissor
resultante (e a inibição do mecanismo normal de captura sináptica) pode
desempenhar papel significativo nos efeitos da isquemia sobre tecidos como
coração e cérebro (ver Capítulos 22 e 41). Estudos com camundongos
transgênicos “nocautes” (Torres et al., 2003) mostram que as reservas de
transmissor disponível para liberação encontram-se substancialmente
depletadas nos animais desprovidos do transportador de membrana,
evidenciando que a síntese do transmissor é incapaz de manter o
armazenamento quando o mecanismo de captura está desativado. Tal como
para os receptores (ver Capítulo 3), nos humanos existem muitos
polimorfismos genéticos dos genes de transportadores, estando associados a
várias doenças neurológicas, cardiovasculares e psiquiátricas, fornecendo
informação sobre as suas etiologias e explicando a diferente resposta aos
fármacos (Reynolds et al., 2014).
Figura 13.5 ATP e óxido nítrico como neurotransmissores. A. A norepinefrina e o ATP são cotransmissores liberados pelos mesmos nervos no canal deferente do porquinho-da-índia. A figura mostra as contrações do tecido em resposta a um estímulo elétrico isolado que provoca a excitação de terminações nervosas simpáticas. Na ausência de fármacos bloqueadores, é produzida uma resposta com dois picos (C). O primeiro pico é abolido de modo seletivo pelo antagonista do ATP, a suramina (S), enquanto o segundo é bloqueado pelo antagonista do receptor α1-adrenérgico, prazosina (P). A resposta é totalmente eliminada quando os dois fármacos estão presentes. B. A norepinefrina e o óxido nítrico são neurotransmissores no músculo anococcígeo do rato e provavelmente são liberados por nervos diferentes. Os nervos que inervam o músculo foram estimulados com breves impulsos sequenciais. Inicialmente, a estimulação nervosa evocou contrações rápidas por meio da liberação de norepinefrina. A aplicação de guanetidina bloqueou a liberação de norepinefrina evocada pelo estímulo e elevou a preparação, revelando relaxamentos evocados pelo nervo que foram bloqueados pelo L-NAME, um inibidor da síntese de óxido nítrico. (Painel [A] reproduzido com a permissão de von Kugelglen, I., Starke, K., 1991. Trends Pharmacol. Sci. 12, 319–324; os dados do painel [B] são de uma aula prática dos estudantes da Glasgow Caledonian University, cortesia de A. Corbett.)