Rang e Dale: Farmacologia
Fármacos usados para inibir ou neutralizar a secreção de ácido gástrico
Secreção de ácido gástrico, muco e bicarbonato
O controle do trato GI é feito por intermédio de mecanismos neuronais e humorais.
• + + O ácido é secretado das células parietais gástricas por uma bomba de prótons (K /H-
ATPase)
• Os três secretagogos endógenos para ácido são histamina, acetilcolina e gastrina
• As prostaglandinas E2 e I2 inibem a secreção de ácido, estimulam a secreção de muco e de
bicarbonato e dilatam os vasos sanguíneos da mucosa
• A somatostatina inibe todas as fases de ativação das células parietais.
A gênese de úlceras pépticas envolve:
• Infecção da mucosa gástrica por Helicobacter pylori
• Desequilíbrio entre os agentes que provocam dano da mucosa (ácido, pepsina) e os que a
protegem (muco, bicarbonato, prostaglandinas E2 e I2, e óxido nítrico).
FÁRMACOS USADOS PARA INIBIR OU NEUTRALIZAR A SECREÇÃO DE ÁCIDO GÁSTRICO
As principais indicações clínicas para reduzir a secreção de ácido são a
ulceração péptica (duodenal e gástrica), a DRGE (na qual a secreção
gástrica causa lesão no esôfago) e a síndrome de Zollinger-Ellison (uma
rara afecção hipersecretora causada por um tumor secretor de gastrina). Se
não for tratada, a DRGE pode causar displasia no epitélio esofágico, que
pode progredir para uma afecção pré-cancerosa potencialmente perigosa
denominada esôfago de Barrett.
As razões pelas quais as úlceras pépticas se desenvolvem ainda não
estão completamente esclarecidas, embora a infecção da mucosa do
estômago pelo Helicobacter pylori2– um bacilo gram-negativo que causa
gastrite crônica – agora seja considerada a principal causa (especialmente da úlcera duodenal) e é a que fornece o fundamento teórico usual para a
terapia. O tratamento da infecção por H. pylori será discutido mais adiante.
Muitos AINE inespecíficos (ver Capítulo 27) causam sangramento e
erosões gástricas pela inibição da ciclo-oxigenase-1, a enzima responsável
pela síntese das PG protetoras. Inibidores da ciclo-oxigenase-2 mais
seletivos, como o celecoxibe, parecem causar menos lesões gástricas (ver
discussão sobre essa questão no Capítulo 27).
A terapia da úlcera péptica e da esofagite de refluxo visa diminuir a
secreção de ácido gástrico usando antagonistas dos receptores H2 ou inibidores da bomba de prótons, e/ou neutralizar o ácido secretado com
antiácidos (Huang e Hunt, 2001). Esses tratamentos com frequência são
acoplados a medidas para erradicar o H. pylori (Blaser, 1998; Horn, 2000).
Antagonistas do receptor H 2 da histamina
A descoberta e o desenvolvimento de fármacos bloqueadores do receptor H2 de histamina por Black et al., em 1972, foram um expressivo avanço no
tratamento de úlceras gástricas – uma condição que até então só podia ser
tratada com cirurgia (às vezes heroica).3 A capacidade de distinguir entre
subtipos de receptores de histamina usando agentes farmacológicos foi, por
si só, um grande avanço intelectual. Os antagonistas do receptor H 2 da histamina inibem, competitivamente, as ações da histamina em todos os
receptores H 2, mas seu principal uso clínico é como inibidores da secreção de ácido gástrico. Eles podem inibir a secreção de ácido estimulada pela
histamina e pela gastrina; a secreção de pepsina também cai com a redução
de volume do suco gástrico. Esses agentes não somente diminuem a
secreção de ácido tanto basal quanto estimulada por alimentos em 90% ou
mais, mas inúmeros ensaios clínicos indicam que também promovem fechamento de úlceras duodenais. No entanto, são prováveis as recidivas
depois da suspensão do tratamento.
Os principais fármacos usados são cimetidina, ranitidina (algumas
vezes combinada a bismuto), nizatidina e famotidina, com poucas
diferenças entre eles. O efeito da cimetidina sobre a secreção gástrica no ser
humano é mostrado na Figura 31.3. O uso clínico dos antagonistas dos
receptores H 2 é explicado no boxe clínico a seguir.
Usos clínicos de agentes que afetam a acidez gástrica
• Antagonistas dos receptores H2 da histamina (p. ex.,ranitidina):
– Úlcera péptica
– Esofagite de re uxo
• Inibidores da bomba de prótons (p. ex., omeprazol, lansoprazol):
– Úlcera péptica
– Esofagite de re uxo
– Como componente da terapia na infecção pelo Helicobacter pylori
– Síndrome de Zollinger-Ellison (doença rara causada por tumores secretores de
gastrina)
• Antiácidos (p. ex., trissilicato de magnésio, hidróxido de alumínio, alginatos):
– Dispepsia
– Alívio sintomático na úlcera péptica (alginato) ou re uxo esofágico
• Quelato de bismuto:
– como componente da terapia para infecção pelo H. pylori.
■ Aspectos farmacocinéticos e efeitos indesejáveis Os fármacos são, em geral, administrados por via oral e bem absorvidos,
embora também estejam disponíveis preparações para uso intramuscular e
intravenoso (exceto a famotidina). As posologias são variáveis, dependem
do distúrbio que esteja sendo tratado. Formulações de cimetidina, ranitidina
e famotidina em baixa dosagem e de venda livre estão à disposição para uso
a curto prazo sem prescrição.
Figura 31.3 Efeito da cimetidina sobre a secreção de ácido gástrico e de pepsina
estimulada por betazol no ser humano. Cimetidina ou um placebo foi administrado por via oral 60 min antes de uma injeção subcutânea (1,5 mg/kg) de betazol, um agonista relativamente específico dos receptores H 2 da histamina que estimula a secreção de ácido gástrico. (Adaptada de Binder e Donaldson, 1978.)
Os efeitos adversos são raros. Têm sido relatados casos de diarreia,
tonturas, dores musculares, alopecia, rashes transitórios, confusão em
idosos e hipergastrinemia. Em homens, a cimetidina ocasionalmente
provoca ginecomastia e, raramente, diminuição da função sexual. Isso
provavelmente é causado por sua pequena afinidade por receptores de
andrógenos. A cimetidina (mas não outros antagonistas do receptor H 2) também inibe o citocromo P450 e pode retardar o metabolismo (e, desse
modo, potencializar a ação) de vários fármacos, incluindo anticoagulantes
orais e antidepressivos tricíclicos.
Inibidores da bomba de prótons
O primeiro inibidor da bomba de prótons foi o omeprazol, que inibe
irreversivelmente a H+-K+-ATPase (bomba de prótons), ou seja, a etapa
terminal na via secretora de ácido (Figuras 31.1 e 31.2). Assim, reduzem-se
as secreções de ácido gástrico basal e a estimulada por alimentos (Figura
31.4). O fármaco compreende uma mistura racêmica de dois enantiômeros.
Como ele é uma base fraca, acumula-se no ambiente ácido dos canalículos
da célula parietal estimulada, onde é convertido em uma forma aquiral e se
torna capaz de reagir com a ATPase e inativá-la. Tal acúmulo preferencial
significa que tem um efeito específico sobre essas células. Outros inibidores
da bomba de prótons (todos com modo de ativação e farmacologia
semelhantes) incluem o esomeprazol (o isômero [S] do omeprazol),
lansoprazol, pantoprazol e rabeprazol. A indicação clínica para esses
fármacos é observada no boxe clínico anterior.
Figura 31.4 Ação inibitória do omeprazol sobre a secreção de ácido de glândulas
gástricas humanas isoladas estimuladas por 50 mol/ ℓ de histamina. A secreção de ácido foi medida pelo acúmulo de uma base fraca radiomarcada, aminopirina (AP), nos canais secretores. Os dados representam a média e o erro padrão das medidas de oito pacientes. (Adaptada de Lindberg, 1987.)
■ Aspectos farmacocinéticos e efeitos adversos
A via de administração mais comum é a oral, embora existam algumas
preparações injetáveis. O omeprazol é administrado por via oral; porém,
como se degrada rapidamente em pH baixo, é oferecido em cápsulas
contendo grânulos de revestimento entérico. Após a sua absorção no
intestino delgado, passa do sangue para dentro das células parietais e depois
para os canalículos, onde exerce os seus efeitos. Doses aumentadas causam
elevação desproporcional da concentração plasmática, possivelmente
porque seu efeito inibitório sobre a secreção de ácido melhora a própria
biodisponibilidade. Embora sua meia-vida seja de cerca de 1 h, uma dose
diária única afeta a secreção de ácido por 2 a 3 dias, em parte porque se
acumula nos canalículos e em parte porque inibe a H+-K+-ATPase irreversivelmente. Com a dosagem diária, existe um efeito antissecretor
crescente por até 5 dias, depois do qual se alcança um platô.
Os efeitos adversos dessa classe de fármacos são incomuns e podem
incluir cefaleia, diarreia (ambas algumas vezes intensas) e rashes. A
supressão ácida com os inibidores da bomba de prótons está associada ao
aumento do risco de diarreia por Clostridium difficile, particularmente em
pacientes imunossuprimidos ou que receberam tratamento com antibióticos.
Foram relatadas ainda tonturas, sonolência, confusão mental, impotência,
ginecomastia e dores musculares e articulares. Os inibidores da bomba de
prótons devem ser usados com cautela em pacientes com hepatopatia ou em
mulheres que estejam grávidas ou amamentando. Além disso, seu uso pode
“mascarar” os sintomas de câncer gástrico.
Antiácidos
Os antiácidos são o modo mais simples de tratar os sintomas da secreção
excessiva de ácido gástrico. Eles neutralizam diretamente o ácido e também
inibem a atividade das enzimas pépticas, que praticamente cessam em pH 5.
Administrados em quantidade suficiente e por tempo suficiente, podem
viabilizar o fechamento de úlceras duodenais, mas são menos eficazes para
úlceras gástricas.
A maioria dos antiácidos em uso comum são sais de magnésio e
alumínio. Os sais de magnésio causam diarreia, e os sais de alumínio,
constipação intestinal; desse modo, a mistura dos dois pode ser usada para
preservar a função normal do intestino. As preparações dessas substâncias
(p. ex., mistura de trissilicato de magnésio e alguns preparos de alumínio
patenteados) contêm altas concentrações de sódio e não devem ser
administradas a pacientes sob dieta com restrição de sódio. Existem inúmeras preparações de antiácidos, e algumas das mais significativas são