Rang e Dale: Farmacologia
Receptores nicotínicos
oportunidades para o desenvolvimento de fármacos no campo muscarínico
(Kruse et al., 2014; Carruthers et al., 2015) e no campo nicotínico (Dinely
et al., 2015).
RECEPTORES NICOTÍNICOS
Os receptores nicotínicos da ACh podem ser divididos em três classes
principais: musculares, ganglionares e do SNC. A Tabela 14.1 traz um
resumo da composição das subunidades de cada classe. Os receptores
musculares estão confinados à junção neuromuscular esquelética; os
receptores ganglionares são responsáveis pela transmissão rápida nos
gânglios simpáticos e parassimpáticos; e os receptores do tipo SNC estão
espalhados por todo o cérebro e são heterogêneos com respeito à sua
composição molecular e à localização (ver Capítulo 40). A maior parte dos
nAChR do sistema nervoso central está localizada pré-sinapticamente e
serve para facilitar ou inibir a liberação de outros mediadores, como o
glutamato e a dopamina.
▼ Todos os receptores nicotínicos da ACh são estruturas pentaméricas
que atuam como canais iônicos controlados por ligantes (ver Figura
3.4). As cinco subunidades que formam o complexo receptor-canal
apresentam uma estrutura similar e, até o momento, já foram
identificados e clonados 17 diferentes membros da família, que foram
designados como α (10 tipos), β (4 tipos), γ, δ e ɛ (1 tipo de cada). Cada
uma das cinco subunidades contém quatro domínios helicoidais que
atravessam a membrana, e uma dessas hélices (M2) de cada subunidade
limita o poro central (ver Capítulo 3). Os subtipos dos receptores
nicotínicos geralmente contêm tanto subunidades α quanto β, sendo a
única exceção o subtipo homomérico (α7) 5 encontrado, principalmente,
no cérebro (ver Capítulo 40). A composição do receptor muscular de
tipo adulto é α2β1ɛ1δ1, enquanto a do principal subtipo ganglionar é
α2β3 (para mais detalhes sobre quais subunidades estão presentes nos
diferentes subtipos, ver Southan et al., 2016). Os dois pontos de ligação
para a ACh (que precisam ser ocupados simultaneamente para
desencadear a abertura do canal) localizam-se na interface entre o
domínio extracelular de cada uma das subunidades α e seu vizinho. A
diversidade da família dos receptores nicotínicos (para maior
detalhamento, ver Kalamida et al., 2007), que surgiu dos estudos de
clonagem realizados nos anos 1980, surpreendeu um pouco os
farmacologistas. Embora eles soubessem que as sinapses
neuromusculares e ganglionares apresentavam diferenças
farmacológicas e suspeitassem de que as sinapses colinérgicas do SNC
poderiam ser ainda mais diferentes, a diversidade molecular vai muito
além, e seu significado funcional vai lentamente emergindo.
Figura 14.1 Experimento de Dale mostrando que a acetilcolina (ACh) produz dois
tipos de efeito sobre a pressão arterial de um gato. A pressão arterial de um gato submetido a secção de medula espinal foi registrada em um manômetro de mercúrio. A. A ACh provoca queda da pressão arterial por causa da vasodilatação. B. Uma dose maior também produz bradicardia. Ambas (A) e (B) são efeitos muscarínicos. C. Após administração de atropina (antagonista muscarínico), a mesma dose de ACh não produz efeito. D. Ainda sob a influência da atropina, uma dose muito maior de ACh provoca elevação da pressão arterial (que resulta da estimulação dos gânglios simpáticos), acompanhada de taquicardia, seguida de elevação secundária (resultante da liberação de epinefrina pelas glândulas suprarrenais). Esses efeitos resultam de sua ação sobre os receptores nicotínicos. (De Burn, J.H., 1963. Autonomic Pharmacology. Blackwell, Oxford.)
Tabela 14.1 Subtipos de receptores nicotínicos.a
Receptores Receptores Receptores do
Observações
musculares ganglionares SNC
Forma molecular (α1)2β1δɛ (tipo
(α3) (β2) (α4) (β2) (α7) – 2 3 2 3 5
principal adulto)
Junção
Gânglios
Localização neuromuscular Muitas regiões do Muitas regiões do
autônomos:
sináptica esquelética: cérebro: pré e pós- cérebro: pré e pós- –
principalmente
principal principalmente sináptica sináptica
pós-sináptica
pós-sináptica
Excitatória Excitatória O receptor (α7) pós-sináptica Excitação pré e Excitação pré e 5
Resposta da Aumento da pós-sináptica produz grande Aumento da 2+ Aumento da entrada de Ca, o permeabilidade a permeabilidade a permeabilidade a Aumento da membrana que desencadeia a cátions cátions cátions permeabilidade a liberação do (principalmente (principalmente (principalmente cátions + + + + transmissor Na e K ) Na e K ) + + Na e K )
Agonistas Acetilcolina Acetilcolina Nicotina Epibatidina –
Carbacol Carbacol Epibatidina