Rang e Dale: Farmacologia
Estado atual da resistência aos antibióticos em bactérias
A última avaliação da OMS (2016) afirma que a resistência a antibióticos é
agora observada em todos os países. Sem antibióticos eficazes, muitos
procedimentos cirúrgicos de rotina e outras intervenções médicas são
impossíveis. Considerando o Reino Unido e os EUA em conjunto, as
mortes por infecção por cepas resistentes estão na faixa de 23.000 a 25.000
por ano, mas em países em desenvolvimento os números da mortalidade são
pelo menos o dobro destes.
Também evidencia os seguintes casos como tendo especial significado:
• Klebsiella pneumoniae. A resistência desse organismo a antibióticos de
“última linha” como os carbapenêmicos disseminou-se pelo mundo e,
em muitos países, o tratamento falha em cerca de metade dos casos
• Escherichia coli. Em muitos países, este organismo tornou-se resistente
às fluoroquinolonas e, mais uma vez, o tratamento falha em cerca de
metade dos pacientes em algumas partes do mundo
• Neisseria gonorrhoeae. É agora resistente aos antibióticos
cefalosporínicos de “última linha” em cerca de 10 países
• Staphylococcus aureus. Existe agora resistência disseminada aos
fármacos de primeira linha, e os pacientes com Staphylococcus aureus
meticilinorresistentes (MRSA) têm duas vezes mais probabilidade de
morrer de infecção. As taxas de mortalidade estão diminuindo na
América do Norte e na Europa, mas aumentando nos países em
desenvolvimento
• Enterobacteriaceae spp. Estes organismos podem causar infecções
potencialmente fatais, e foi recentemente relatada resistência ao fármaco
de “última linha”, colistina
Mycobacterium tuberculosis. Cepas multirresistentes (MDR-TB) e
• cepas extensivamente multirresistentes (XMDR-TB) estão aumentando,
e a mortalidade dessa doença até agora tratável está aumentando.
Então qual é o caminho a seguir? Alguns autores (p. ex., Chaudhary, 2016)
defenderam abordar o problema no momento do diagnóstico e prescrição,
sugerindo que os testes de suscetibilidade bacteriana deveriam ser
mandatórios antes de o fármaco ser ministrado. Prescrição desnecessária (p.
ex., para infecções virais), dosagem inadequada ou duração inapropriada do
tratamento (que leva frequentemente à resistência) devem todos ser
escrupulosamente evitados, e adesão mais rigorosa dos pacientes aos
regimes antibióticos ajudaria. A terapia com uso de múltiplos antibióticos
atuando por intermédio de diferentes mecanismos pode ser uma estratégia
útil em alguns casos. As medidas de saúde pública como procedimentos de
controle de infecção também têm um papel-chave.
Os prescritores e consumidores também têm responsabilidade pelo
florescente problema da resistência. O uso indiscriminado de antibióticos
em agricultura, medicina humana e veterinária, bem como o seu uso nos
alimentos para animais, certamente estimulou a disseminação de cepas
resistentes. A maior parte dos membros do público em geral têm apenas
uma vaga noção das causas do problema, de suas prováveis implicações e
de seu próprio papel no desenvolvimento deste (McCullough et al., 2016).
De forma mais preocupante, muitos clínicos, embora compreendam o
problema, também parecem não estar atentos ao seu papel crucial na
disseminação do mesmo (McCullough et al., 2015). Alguns corpos
governamentais e reguladores (p. ex., a União Europeia) conceberam
medidas sociais e políticas para colmatar esses excessos, e estes foram pelo
menos parcialmente bem-sucedidos. Esperemos que eles continuem sendo.
Resistência multifarmacológica
Algumas bactérias patogênicas desenvolveram resistência a muitos antibióticos ou aos usados
com mais frequência. Exemplos incluem os seguintes:
• Algumas cepas de esta lococos e enterococos que são resistentes a, praticamente, todos
os antibióticos atuais, sendo a resistência transferida por transpósons e/ou plasmídios;
esses organismos podem causar infecções adquiridas no hospital graves e virtualmente
intratáveis (chamadas nosocomiais)
• Algumas cepas de Mycobacterium tuberculosis que se tornaram resistentes à maior parte
dos agentes antituberculosos
REFERÊNCIAS E LEITURA COMPLEMENTAR
Amyes, S.G.B., 2001. Magic Bullets, Lost Horizons: The Rise and Fall of Antibiotics. Taylor &
Francis, London. (Livro instigante de um bacteriologista com vasta experiência em resistência
bacteriana e genética; ele opina que, a menos que o problema da resistência aos antibióticos seja
resolvido em 5 anos, “vamos cair ainda mais fundo no abismo da infecção incontrolável”)
Arias, C.A., Murray, B.E., 2012. The rise of the Enterococcus: beyond vancomycin resistance. Nat.
Rev. Microbiol. 10, 266–278. (Uma revisão abrangente que trata de muitos aspectos da
resistência à vancomicina em enterococos e outras espécies. Altamente recomendado)
Barrett, C.T., Barrett, J.F., 2003. Antibacterials: are the new entries enough to deal with the emerging
resistance problem? Curr. Opin. Biotechnol. 14, 621–626. (Boa revisão geral, com alguns
exemplos convincentes e um resumo dos novos candidatos a fármacos)
Bax, R., Mullan, N., Verhoef, J., 2000. The millennium bugs – the need for and development of new
antibacterials. Int. J. Antimicrob. Agents 16, 51–59. (Excelente revisão do problema da
resistência e alguns potenciais novos antibióticos)
Bhullar, K., Waglechner, N., Pawlowski, A., et al., 2012. Antibiotic resistance is prevalent in an
isolated cave microbiome. PLoS ONE 7, e34953. (A extraordinária descoberta das bactérias
resistentes aos antibióticos em cavernas que ficaram isoladas desde antes de os hominídios
andarem na Terra mudou a nossa compreensão sobre a natureza desse importante mecanismo.
Ver também Pawlowski et al. adiante)
Chaudhary, A.S., 2016. A review of global initiatives to fight antibiotic resistance and recent
antibiotics discovery. Acta. Pharm. Sin. B 6, 552–556. (Relato curto, porém sucinto, da luta
contra a resistência aos antibióticos. Fácil de ler)
Cox, G., Wright, G.D., 2013. Intrinsic antibiotic resistance: mechanisms, origins, challenges and
solutions. Int. J. Med. Microbiol. 303, 287–292. (Este artigo faz uma revisão dos mecanismos
gerais de resistência bacteriana com base na noção de que a resistência é uma defesa de
ocorrência natural nas bactérias. Recomendado)
de Lencastre, H., Oliveira, D., Tomasz, A., 2007. Antibiotic resistant Staphylococcus aureus: a
paradigm of adaptive power. Curr. Opin. Microbiol. 10, 428–435. (Uma leitura um pouco
especializada, mas que vale a pena ler. Concentra-se na extraordinária capacidade deste
organismo de sobreviver ao ataque de praticamente todos os fármacos no nosso arsenal de
antibióticos)
Giedraitiene, A., Vitkauskiene, A., Naginiene, R., Pavilonis, A., 2011. Antibiotic resistance
mechanisms of clinically important bacteria. Medicina 47, 137–146. (Boa revisão dos
mecanismos de resistência)
Hawkey, P.M., 1998. The origins and molecular basis of antibiotic resistance. Br. Med. J. 7159, 657–
659. (Visão geral sucinta da resistência; diagramas simples e úteis; este é um de 12 artigos sobre
a resistência nesta edição da revista)
Knodler, L.A., Celli, J., Finlay, B.B., 2001. Pathogenic trickery: deception of host cell processes.
Mol. Cell. Biol. 2, 578–588. (Discute os estratagemas bacterianos para subverter ou bloquear
processos celulares normais do hospedeiro: mimetizando os ligantes para os receptores das
células do hospedeiro ou vias de sinalização. Lista útil de exemplos)
Lambert, P.A., 2005. Bacterial resistance to antibiotics: modified target sites. Adv. Drug Deliv. Rev.
57, 1471–1485. (Excelente revisão que trata deste importante tópico. Numerosos exemplos
tirados de estudos com muitas diferentes espécies de bactérias)
Levy, S.B., 1998. The challenge of antibiotic resistance. Sci. Am. March, 32–39. (Revisão simples e
inteligente por um perito na área; excelentes diagramas)
McCullough, A.R., Rathbone, J., Parekh, S., Hoffmann, T.C., Del Mar, C.B., 2015. Not in my
backyard: a systematic review of clinicians’ knowledge and beliefs about antibiotic resistance. J.
Antimicrob. Chemother. 70, 2465–2473.
McCullough, A.R., Parekh, S., Rathbone, J., Del Mar, C.B., Hoffmann, T.C., 2016. A systematic
review of the public’s knowledge and beliefs about antibiotic resistance. J. Antimicrob.
Chemother. 71, 27–33.
Nesme, J., Simonet, P., 2015. The soil resistome: a critical review on antibiotic resistance origins,
ecology and dissemination potential in telluric bacteria. Environ. Microbiol. 17, 913–930.
(Excelente revisão, que trata da importância das bactérias do solo como fonte de genes de
resistência. Muito informativa e fácil de ler. Altamente recomendada)
Pawlowski, A.C., Wang, W., Koteva, K., Barton, H.A., McArthur, A.G., Wright, G.D., 2016. A
diverse intrinsic antibiotic resistome from a cave bacterium. Nat. Commun. 7, 13803. (Analisa os
genes de resistência em uma bactéria particular isolada de cavernas profundas e compara-os
com as espécies da superfície, encontrando cinco novos mecanismos de resistência. Ler em
conjunto com Bhullar et al. 2012, anteriormente)
Sandegren, L., Andersson, D.I., 2009. Bacterial gene amplification: implications for the evolution of
antibiotic resistance. Nat. Rev. Microbiol. 7, 578–588.
Shlaes, D.M., 2003. The abandonment of antibacterials: why and wherefore? Curr. Opin. Pharmacol.
3, 470–473. (Boa revisão que explica as razões subjacentes ao problema da resistência e os
obstáculos regulamentares e outros que devem ser ultrapassados antes de novos antibacterianos
aparecerem no mercado; tom quase apocalíptico)
St Georgiev, V., 2000. Membrane transporters and antifungal drug resistance. Curr. Drug Targets 1,
184–261. (Discute vários aspectos da resistência multifarmacológica em fungos causadores de
doença no contexto do desenvolvimento de fármacos com alvo terapêutico)
Van Bambeke, F., Pages, J.M., Lee, V.J., 2006. Inhibitors of bacterial efflux pumps as adjuvants in
antibiotic treatments and diagnostic tools for detection of resistance by efflux. Recent. Pat.
Antiinfect. Drug Discov. 1, 157–175.
van Belkum, A., 2000. Molecular epidemiology of methicillin-resistant Staphylococcus aureus
strains: state of affairs and tomorrow’s possibilities. Microb. Drug Resist. 6, 173–187.
Volpato, J.P., Pelletier, J.N., 2009. Mutational ‘hot-spots’ in mammalian, bacterial and protozoal
dihydrofolate reductases associated with antifolate resistance: sequence and structural
comparison. Drug Resist. Updat. 12, 28–41.
Walsh, C., 2000. Molecular mechanisms that confer antibacterial drug resistance. Nature 406, 775–
781. (Excelente revisão delineando os mecanismos de ação dos antibióticos e os estratagemas de
resistência das bactérias; diagramas muito bons)
Woodford, N., 2005. Biological counterstrike: antibiotic resistance mechanisms of Gram-positive
cocci. Clin. Microbiol. Infect. 3, 2–21. (Referência útil que classifica a resistência a antibióticos
como uma das principais preocupações de saúde pública do século XXI e discute o tratamento
farmacológico para cepas resistentes)
Wright, G.D., 2005. Bacterial resistance to antibiotics: enzymatic degradation and modification. Adv.
Drug Deliv. Rev. 57, 1451–1470. (Esta abrangente revisão fornece detalhes sobre as várias vias
que se desenvolveram nas bactérias para destruir antibióticos. Uma leitura um pouco complexa,
mas fascinante)
Zasloff, M., 2002. Antimicrobial peptides of multicellular organisms. Nature 415, 389–395. (Artigo
instigante sobre os potentes peptídios antimicrobianos de amplo espectro que tanto animais
quanto plantas possuem, os quais são usados para repelir uma grande variedade de micróbios;
sugere-se que explorá-los pode ser uma resposta para o problema da resistência a antibióticos) Recursos úteis na web
Global Antibiotic Resistance Partnership(GARP) ver https://www.cddep.org/garp/home. (Esta
organização principalmente beneficente compreende muitos grupos de trabalho nacionais que
procuram compreender o uso de antibióticos em países de todo o mundo e fazer recomendações
para o uso racional e sustentável com base no conhecimento das condições locais)
Organização Mundial da Saúde(OMS) tem páginas na web que lidam com o problema global dos
antibióticos, e a Folha de Fatos sobre Resistência aos Antibióticos (Antibiotic Resistance Fact
Sheet) (ver http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs194/en), atualizada regularmente,
contém informação definitiva sobre a situação atual em todo o mundo.
____________
1 Compostos contendo mercúrio também foram outrora usados com
frequência para tratar a sífilis. “Uma noite com Vênus, uma vida com
Mercúrio” era um dizer anterior ao advento da era dos antibióticos.
2 Os seres humanos têm cerca de 2 kg de bactérias no intestino,
compreendendo um grande “órgão esquecido” no corpo que tem funções
metabólicas importantes e que, juntamente com os comensais que vivem na
pele e outros órgãos, são coletivamente conhecidos como microbioma.
3 Questione se 30S + 50S = 70S? Sim, porque falamos de unidades de
Svedberg, que medem a taxa de sedimentação, que é apenas parcialmente
dependente da massa.
4 As bactérias não contêm mitocôndrias, de modo que os fármacos como a
atovaquina (ver Capítulo 55), que têm como alvo essas organelas nos
parasitas, são ineficazes em bactérias. No entanto, eles podem lesionar as
mitocôndrias do hospedeiro (que se originaram das bactérias durante a
evolução dos eucariontes) e contribuir para a toxicidade encontrada durante
o seu uso.
5 O “quorum sensing” é um mecanismo pelo qual as colônias de bactérias
podem regular a sua expressão gênica (e outra atividade metabólica) de
acordo com a sua densidade populacional.
6 De acordo com uma escola de pensamento, os vírus podem ter surgido
como transpósons que escaparam das células e continuaram exercendo a
sua atividade de modo independente.
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