Rang e Dale: Farmacologia
Mecanismo de ação dos antidepressivos
responsáveis pelos
efeitos
antidepressivos
a Outros ADT incluem dosulepina, doxepina, lofepramina, trimipramina.
bOutros inibidores da captação 5-HT/NE incluem milnaciprana e levomilnaciprana.
5-HT, 5-hidroxitriptamina; TDAH, transtorno do dé cit de atenção com hiperatividade; SNC, sistema nervoso; GI, gastrintestinal;
IV, intravenoso; MAO, monoamina oxidase; NE, norepinefrina; ISRS, inibidor seletivo da recaptação de setoronina; ADT,
antidepressivos tricíclicos.
MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTIDEPRESSIVOS
Alterações adaptativas crônicas
Em virtude da discrepância entre o rápido início dos efeitos neuroquímicos
da maioria dos fármacos antidepressivos e do início demorado de seus
efeitos antidepressivos, têm sido realizados esforços para determinar se os
benefícios terapêuticos ocorrem devido a lentas alterações adaptativas
induzidas pela exposição crônica a esses fármacos (Racagni e Popoli,
2008).
Esse enfoque levou à descoberta de que certos receptores de
monoaminas, em particular os receptores β1 e α2-adrenérgicos, são consistentemente infrarregulados após o tratamento crônico com
antidepressivos e, em alguns casos, também pela ECT. Isso pode ser
demonstrado em animais de experimentação pela redução no número de
pontos de ligação, bem como pela redução da resposta funcional aos
agonistas (p. ex., estimulação da formação de cAMP pelos agonistas dos
receptores beta-adrenérgicos). Provavelmente, também ocorre
infrarregulação em humanos, visto que as respostas endócrinas à clonidina,
agonista dos receptores α2-adrenérgicos, são reduzidas pelo tratamento a longo prazo com antidepressivos. No entanto, a relevância desses achados quanto à resposta antidepressiva não está clara. A perda de receptores β-
adrenérgicos, como fator para amenizar a depressão, não se encaixa
confortavelmente na teoria, porque os antagonistas dos receptores β-
adrenérgicos não são antidepressivos.
Com relação à administração aguda, deveríamos esperar a inibição da
recaptação da 5-HT (p. ex., pelo ISRS) para elevar o nível de 5-HT na
sinapse, por meio da inibição da recaptação deste para o terminal neural.
Entretanto, foi observado que o aumento nos níveis de 5-HT sinápticos é
menor que o esperado. Isso ocorre em virtude da ativação aumentada de 5-
HT1A nos receptores do corpo celular, e os dendritos dos neurônios da rafe
inibem esses neurônios e, assim, reduzem a liberação de 5-HT (Figura
48.3A), anulando, em certa medida, seu efeito inibitório sobre a recaptação
de 5-HT para o interior dos terminais nervosos. Em um tratamento
prolongado com esses fármacos, a elevação dos níveis de 5-HT na região
somatodendrítica dessensibiliza os receptores 5-HT 1A, reduzindo seu efeito inibitório sobre a liberação de 5-HT pelos terminais nervosos.
Controle noradrenérgico da liberação de 5-HT
O bloqueio dos autorreceptores pré-sinápticos α 2 nas terminações nervosas noradrenérgicas, ao longo do sistema nervoso central (SNC), reduzirá o
mecanismo de retroalimentação negativa da liberação de norepinefrina e,
portanto, aumentará a liberação futura de norepinefrina (ver Capítulos 15 e
38). Além disso, os antagonistas dos receptores α2-adrenérgicos podem, indiretamente, aumentar a liberação de 5-HT.
O efeito de um antagonista de receptor α 2-adrenérgico sobre a norepinefrina sináptica e sobre os níveis de 5-HT seria rápido no início e,
portanto, essas mudanças, de alguma forma, devem induzir outras respostas adaptativas mais lentas que dariam origem ao demorado desenvolvimento