Rang e Dale: Farmacologia
Farmacocinética populacional
Figura 11.8 Cinética de saturação da eliminação do álcool em seres humanos. A
queda da concentração sanguínea do álcool é linear e não exponencial, e a velocidade da queda não varia com a dose. (De Drew, G.C. et al., 1958. Br. Med. J. 2, 5103.)
As aplicações clínicas da farmacocinética estão resumidas no boxe de
usos clínicos.
FARMACOCINÉTICA POPULACIONAL
▼ Em algumas situações (p. ex., quando é necessário administrar
fármacos em crianças com doença crônica), é desejável obter dados
farmacocinéticos de uma população de pacientes, em vez dos obtidos
em voluntários adultos sadios. Tais estudos em crianças são
inevitavelmente limitados, e as amostras para análise do fármaco são
quase sempre obtidas de maneira oportunista durante o tratamento
clínico, com limitações referentes à qualidade dos dados e o número de
amostras coletados de cada paciente. A farmacocinética populacional
aborda como analisar melhor esses dados. O ajuste de dados de todos os
indivíduos como se não houvesse diferenças cinéticas entre eles e o
ajuste de cada dado separadamente, seguido por uma combinação dos
parâmetros estimados para cada indivíduo, apresenta limitações óbvias.
Um método mais adequado é a utilização de uma modelagem de efeitos
mistos não lineares (NONMEM). Os aspectos técnicos da estatística são
consideráveis e estão além dos objetivos deste capítulo; o leitor
interessado pode recorrer a Sheiner et al. (1997).
Figura 11.9 Comparação entre cinéticas de não saturação e de saturação para
fármacos administrados por via oral a cada 12 h. A. As curvas mostram um fármaco imaginário semelhante à fenitoína, um fármaco anticonvulsivo, em sua dose mais baixa, mas com cinética linear. As curvas para a cinética de saturação são alcançadas em alguns dias e são diretamente proporcionais à dose. B. As curvas para a cinética de saturação são
calculadas a partir dos parâmetros farmacocinéticos conhecidos da fenitoína (ver Capítulo
45). Repare que o equilíbrio não é obtido com doses maiores de fenitoína, e que um pequeno aumento na dose resulta, depois de algum tempo, em um efeito desproporcionalmente grande na concentração plasmática. Com a cinética linear, a concentração plasmática no equilíbrio é diretamente proporcional à dose. (As curvas foram calculadas com o programa de modelamento farmacocinético Sympack elaborado pelo Dr. J.G. Blackman, University of Otago.)
Usos clínicos da farmacocinética
• Os estudos farmacocinéticos realizados durante o desenvolvimento de um fármaco
fundamentam os esquemas posológicos-padrão aprovados por agências reguladoras
• Os clínicos, eventualmente, precisam individualizar os esquemas posológicos de acordo
com variações individuais observadas em determinados pacientes (p. ex., neonatos,
pacientes com redução da função renal, ou um paciente que esteja recebendo fármacos
que inter ram no metabolismo do fármaco em questão; ver Capítulo 10)
• Os efeitos do fármaco (farmacodinâmica) são frequentemente utilizados para tal
individualização da dose, mas há alguns fármacos (incluindo alguns anticonvulsivantes,
imunossupressores e antineoplásicos) para os quais a faixa terapêutica de concentrações
plasmáticas está de nida e para os quais é útil ajustar a dose para alcançar uma
concentração dentro dessa faixa
• O conhecimento da cinética possibilita um ajuste racional da dose. Por exemplo:
– A frequência de dosagem de um fármaco como a gentamicina, eliminado através
de excreção renal, pode necessitar ser diminuída drasticamente no caso de um
paciente com insu ciência renal (ver Capítulo 52)
– O aumento da dose necessária para alcançar a faixa de concentração plasmática-alvo
de um fármaco como a fenitoína, que apresenta cinética de saturação (ver Capítulo
46, Figura 46.4), é muito menor que para um fármaco com cinética linear
• O conhecimento da t1/2 aproximada de um fármaco pode ser bastante útil, mesmo se a
concentração terapêutica não for conhecida para:
– Interpretar de maneira correta os eventos adversos que ocorrem após um tempo
considerável depois do início do tratamento regular (p. ex., benzodiazepínicos; ver
Capítulo 45)
– Decidir sobre a necessidade ou não de uma dose de ataque no início do tratamento
com fármacos como digoxina e amiodarona (ver Capítulo 22)